Molecule de proteine \u200b\u200bpliabile. De ce lanțul proteic găsește singura stabilire corectă între multe opțiuni. Ceea ce este comun în proteine \u200b\u200bși universul
În procesul de sinteză a lanțurilor polipeptidice, acestea sunt transportate prin membrane, atunci când asamblați proteine \u200b\u200boligomerice, apar conformații instabile intermediare, predispuse la agregare. Pe polipeptida recent sintetizată există numeroase radicali hidrofobi, care în structura tridimensională sunt ascunse în interiorul moleculei. Prin urmare, la momentul formării unei conformații native, resturile de aminoacizi capabile de reacție ale unor proteine \u200b\u200btrebuie separate de aceleași grupe de alte proteine.
În toate organismele cunoscute de la Prokaryotov până la eucariote mai mari, au fost găsite proteine, capabile să lege la proteine \u200b\u200bcare se află într-o agregare instabilă, predispusă la agregare. Ei sunt capabili să-și stabilizeze conformația, oferind proteine \u200b\u200bpliabile. Aceste proteine \u200b\u200bau fost numite "chaperoni".
1. Clasificările Chaperons (W)
În conformitate cu greutatea moleculară, toți chaperonii pot fi împărțiți în 6 grupe principale:
greutate moleculară mare, cu o greutate moleculară de 100 până la 110 kD;
W-90 - cu greutate moleculară de la 83 la 90 CD;
W-70 - cu o greutate moleculară de la 66 la 78 kd;
capete de greutate moleculară mică cu greutate moleculară de la 15 la 30 kd.
Printre manetele se disting: proteine \u200b\u200bconstituționale (sinteza bazală ridicată nu depinde de efectele stresante asupra celulelor corpului) și de inductibile, a căror sinteză este slabă în condiții normale, dar în timpul efectelor stresante asupra celulei crește brusc . Shaperii inductibili se referă la "proteine \u200b\u200bde șoc de căldură", a căror sinteză rapidă este observată în aproape toate celulele care sunt supuse unor efecte stresante. Denumirea "proteinelor de șoc termic" au apărut ca urmare a faptului că, pentru prima dată, aceste proteine \u200b\u200bau fost găsite în celule care au fost expuse la temperaturi ridicate.
2. Rolul chaperonilor în proteinele pliabile
În sinteza proteinelor, regiunea N-terminală a polipeptidei este sintetizată mai devreme decât regiunea C-terminală. Pentru a forma o conformație a proteinei, este necesară o secvență completă de aminoacizi. Prin urmare, în timpul sintezei proteinei asupra ribozomului, protecția radicalilor reactivi (în special hidrofobi) este efectuată cu W-70.
W-70 este o clasă de proteine \u200b\u200bde mare circuit, care este prezentă în toate celulele celulei: citoplasmă, miez, er, mitocondriile. În regiunea capătului carboxil al lanțului polipeptidic unic al manșoanelor, există un complot format de aminoacizii sub formă de canelură. Este capabil să interacționeze cu secțiunile moleculelor de proteine \u200b\u200bși cu lanțurile polipeptidice desfășurate cu o lungime de 7-9 aminoacizi îmbogățiți cu radicali hidrofobi. În lanțul de polipeptidă sintetizând, astfel de site-uri sunt întâlnite în jurul fiecărui 16 aminoacizi.
Pliere de multe proteine \u200b\u200bcu greutate moleculară mare având o conformație complexă (de exemplu, o structură de domeniu) se efectuează într-un spațiu special format de W-60. Funcția W-60 sub forma unui complex oligomeric constând din 14 subunități (figura 1-23).
EC-60 Forma 2 inele, fiecare dintre care este format din 7 subunități conectate între ele. Subunitatea S-60 este formată din 3 domenii: apical (sus), intermediar și ecuatorial. Domeniul superior are un număr de reziduuri hidrofobe îndreptate spre inele formate din subunități. Domeniul ecuatorial are un complot de legare la ATP și are activitate ATP-AZNA, adică. Este capabil să hidrolizeze ATP la ADP și H3P04.
Complexul Shaperone are o afinitate ridicată pentru proteine, pe suprafața căreia există elemente caracteristice moleculelor non-corned (în principal zone îmbogățite cu radicali hidrofobi). Constatarea în cavitatea complexului Chaperone, proteina se leagă la radicalii hidrofobi ai secțiunilor apicale din W-60. Într-un mediu specific al acestei cavități, izolarea de la alte molecule de celule există un bust al posibilei conformație a proteinei, până la singura, se găsește energia celei mai profitabile conformații.
Eliberarea proteinei cu conformația nativă formată este însoțită de hidroliza ATP în domeniul ecuatorial. Dacă proteina nu a dobândit o conformație nativă, atunci re-comunică cu complexul Shaperone. O astfel de pliere dependentă de proteine \u200b\u200bcu shapernese necesită costurile unei cantități mari de energie.
Astfel, sinteza și plierea proteinelor procedează cu participarea diferitelor grupe de manece care împiedică interacțiunile nedorite de proteine \u200b\u200bcu alte molecule de celule și le însoțesc la formarea finală a structurii native.
4. Boli asociate cu încălcarea proteinelor pliabile
Calculele au arătat că numai o mică parte din variantele teoretic posibile ale lanțurilor polipeptidice pot avea o structură spațială stabilă. Cele mai multe dintre aceste proteine \u200b\u200bpot lua multe conformații cu aproximativ aceeași energie Gibbs, dar cu proprietăți diferite. Structura primară a majorității proteinelor cunoscute selectate de evoluție asigură stabilitatea excepțională a unei conformații.
Cu toate acestea, unele proteine \u200b\u200bsolubile în apă cu modificarea condițiilor pot dobândi conformația slab solubilă capabilă de agregare a moleculelor care formează sedimente fibrilate în celule, denumite amiloid (din lat. amilamidon). La fel ca amidonul, depozitele de amiloid sunt detectate atunci când pictura cu țesătură de iod. Acest lucru se poate întâmpla:
cu hiperproducție a unor proteine, rezultând concentrația lor în celulă;
dacă în celulele lor sau formarea de proteine \u200b\u200bîn ele, capabile să influențeze conformarea altor molecule de proteine;
când activați proteoliza proteinelor normale ale corpului, cu formarea de insolubili, înclinată la agregarea fragmentelor;
ca urmare a mutațiilor punctului în structura proteinelor.
Ca urmare a depunerii amiloidului în organe și țesuturi, structura și funcția celulelor sunt perturbate, se observă schimbările degenerative și creșterea țesutului conjunctiv sau a celulelor gliale. Bolile se dezvoltă, numite amiloidori. Pentru fiecare tip de amiloidoză, un anumit tip de amiloid este caracteristic. În prezent, sunt descrise mai mult de 15 astfel de boli.
Boala lui Alzhemer
Boala Alzhemer este cea mai frecvent menționată a sistemului nervos, ca regulă, lovind oameni de vârstă înaintată și caracterizată de tulburarea progresivă a memoriei și degradarea completă a individului. În țesutul cerebral este amânat? -Amylid - proteină, formând fibriluri insolubile, perturbând structura și funcțiile celulelor nervoase. -Amilaid este un produs al schimbărilor în conformitate cu proteina normală a corpului uman. Se formează din predecesorul mai mare cu proteoliză parțială și este sintetizat în multe țesuturi. ? -Amilaid, spre deosebire de predecesorul său normal care conține o mulțime de secțiuni? Are o structură secundară? -Alat, agregate cu formarea fibrilurilor insolubile, rezistente la acțiunea enzimelor proteolitice.
Motivele încălcării pliere a proteinelor native în țesutul cerebral trebuie să fie găsite. Poate că, cu vârsta, sinteza chaperonilor este redusă, capabilă să participe la formarea și întreținerea proteinelor native conforme sau activitatea proteazelor crește, ceea ce duce la o creștere a concentrației de proteine, predispuse la schimbarea conformației.
Bolile prionice
Prionii sunt o clasă specială de proteine \u200b\u200bcu proprietăți infecțioase. Constatarea în corpul uman sau apariția spontan în ea, sunt capabili să provoace boli grave incurabile, numite boli prionice. Numele "prionilor" vine din abrevierea expresiei engleze particulă proteinoasă infecțioasă- Particulă infecțioasă proteină.
Proteina inferioară este codificată de același lucru acrit ca analogul său normal, adică. Au o structură primară identică. Cu toate acestea, două proteine \u200b\u200bau o conformație diferită: proteina inferioară se caracterizează printr-un conținut ridicat? - în timp ce proteina normală are multe parcele. În plus, proteina booby este rezistentă la acțiunea proteazelor și, care se încadrează în țesătura creierului sau în forjarea acolo spontan, contribuie la conversia unei proteine \u200b\u200bnormale în subrid ca urmare a interacțiunilor inter-alamă. Așa-numitul "nucleu de polimerizare", constând din proteine \u200b\u200bprionice agregate, la care sunt capabile noi molecule normale de proteine. Ca rezultat, rearanjările conformaționale caracteristice proteinelor prionice apar în structura lor spațială.
Există cazuri de forme ereditare ale bolilor prionice cauzate de mutații în structura acestei proteine. Cu toate acestea, este posibil să se infecteze o persoană cu proteine \u200b\u200bprionice, rezultând o boală care duce la moartea pacientului. Astfel, Kuru este o boală a Uniunii a Noua Guinee Aboriguinală, a cărei epidemie este asociată cu canibalismul tradițional în aceste triburi și transmisia proteinei infecțioase de la un individ la altul. În legătură cu schimbarea imaginii vieții lor, această boală a dispărut practic.
Un joc uimitor a dezvoltat oameni de știință de la Universitatea din Washington (SUA). Programul numit Fold.It este un model pentru plierea proteinelor în structuri tridimensionale. Gamer trebuie să încerce să o facă cel mai de succes mod. Programul va fi încărcat cu date reale cu privire la acestea, tocmai a inventat proteine, care sunt incomprehensibile ca pliate. Rezultatele vor trece prin Internet în centrul de procesare, unde vor fi verificate pe un supercomputer (va fi din toamnă și până acum programul a stabilit deja ghicitori, deci acum acționează ca un simulator).
De fapt, toți gamerii lumii noastre petrec miliarde de ore umane pentru jocuri inutile pentru umanitate, cum ar fi wow, contra-grevă sau solitaire "Kosyanka". În același timp, ar putea folosi inteligența mai eficient: de exemplu, transformând proteinele pe ecranul monitorului lor. Acest lucru este, de asemenea, interesant în felul său.
Unul dintre dezvoltatorii jocului, profesorul Biochimie David Baker, consideră sincer că undeva în lume există talente care au o capacitate congenitală de a calcula modele 3D de proteine \u200b\u200bîn minte. Un băiat de 12 ani din Indonezia vor vedea jocul și vor putea rezolva sarcinile care nu sunt chiar supercomputere. Cine știe, poate că au astfel de oameni?
Fiecare proteină (în corpul uman există mai mult de 100.000 de specii) este o moleculă lungă. Pentru a prezice ce formă complicată va lua această moleculă în anumite condiții (și dacă este capabilă să fie suportă deloc ca o formă constantă) - sarcina celui mai înalt grad de complexitate. Modelarea computerului este un proces sensibil la resurse, dar în același timp critică în produsele farmaceutice. La urma urmei, fără să știi forma proteinei nu poate simula proprietățile sale. Dacă aceste proprietăți sunt utile, atunci proteinele pot fi sintetizate și pe baza lor pentru a face noi preparate eficiente, de exemplu, pentru tratamentul cancerului sau al SIDA (premiul Nobel este garantat în ambele cazuri).
În prezent, sute de mii de computere într-o rețea de calculatoare distribuită lucrează la convingerea modelului fiecărei noi molecule de proteine, dar oamenii de știință de la Universitatea din Washington oferă un alt mod: nu un bust stupid de toate opțiunile, dar brainstormingul intelectual prin intermediul unui computer joc. Numărul de opțiuni este redus printr-o ordine de mărime, iar supercomputerul va face parametrii potriviți ai pliere mult mai repede.
În foldul de "divertisment" tridimensional, poate juca pe toți: chiar și copii și secretari care nu au nicio idee despre biologia moleculară. Dezvoltatorii au încercat să facă un astfel de joc, astfel încât era interesant pentru toată lumea. Iar rezultatul jocului poate fi baza pentru premiul Nobel și salvați viața a mii de oameni.
Programul este lansat în versiuni sub Win și Mac. Distribuție de distribuție de 53 MB
Chimie biologică Lelevich Vladimir Valerianovich
Pliere
Proteine \u200b\u200bpliabile - procesul de pliere a lanțului polipeptidic în structura spațială corectă. În acest caz, există o convergență a reziduurilor de aminoacizi la distanță ale lanțului polipeptidic, ceea ce duce la formarea unei structuri native. Această structură are o activitate biologică unică. Prin urmare, plierea este o etapă importantă de transformare a informațiilor genetice în mecanismele funcționării celulelor.
Structura și rolul funcțional al chaperonilor în proteinele pliabile
În procesul de sinteză a lanțurilor polipeptidice, acestea sunt transportate prin membrane, atunci când asamblați proteine \u200b\u200boligomerice, apar conformații instabile intermediare, predispuse la agregare. Pe polipeptida recent sintetizată există numeroase radicali hidrofobi, care în structura tridimensională sunt ascunse în interiorul moleculei. Prin urmare, la momentul formării unei conformații native, resturile reactive de aminoacizi ale unor proteine \u200b\u200btrebuie separate de aceleași grupe de alte proteine.
În toate organismele cunoscute de la Prokaryotov până la eucariote mai mari, au fost găsite proteine, capabile să lege la proteine \u200b\u200bcare se află într-o agregare instabilă, predispusă la agregare. Ei sunt capabili să-și stabilizeze conformația, oferind proteine \u200b\u200bpliabile. Aceste proteine \u200b\u200bau fost numite shaperonov.
Clasificarea Chaperon (W)
În conformitate cu greutatea moleculară, toți chaperonii pot fi împărțiți în 6 grupe principale:
1. Greutate moleculară mare, cu o greutate moleculară de la 100 la 110 kDa;
2. WC-90 - cu greutate moleculară de la 83 la 90 kDa;
3. W-70 - cu o greutate moleculară de la 66 la 78 kDa;
6. Haperons cu greutate moleculară mică cu o greutate moleculară de la 15 la 30 kDa.
Printre manetele se disting: proteine \u200b\u200bconstituționale (sinteza bazală ridicată nu depinde de efectele stresante asupra celulelor corpului) și de inductibile, a căror sinteză este slabă în condiții normale, dar în timpul efectelor stresante asupra celulei crește brusc . Shaperii inductibili aparțin "proteinelor de șoc termic", a căror sinteză rapidă este observată în aproape toate celulele care sunt supuse unor efecte stresante. Denumirea "proteinelor de șoc termic" au apărut ca urmare a faptului că, pentru prima dată, aceste proteine \u200b\u200bau fost găsite în celule care au fost expuse la temperaturi ridicate.
Rolul chaperonilor în proteinele pliabile
În sinteza proteinelor, regiunea N-terminală a polipeptidei este sintetizată mai devreme decât regiunea C-terminală. Pentru a forma o conformație a proteinei, este necesară o secvență completă de aminoacizi. Prin urmare, în timpul sintezei proteinei asupra ribozomului, protecția radicalilor reactivi (în special hidrofobi) este efectuată cu W-70.
WCH-70 este o clasă de proteine \u200b\u200bde mare circuit care este prezentă în toate secțiunile celulei: citoplasmă, miez, mitocondriile.
Pliere de multe proteine \u200b\u200bcu greutate moleculară mare având o conformație complexă (de exemplu, o structură de domeniu) se efectuează într-un spațiu special format de W-60. Funcția W-60 sub forma unui complex oligomeric constând din 14 subunități.
Complexul Shaperone are o afinitate ridicată pentru proteine, pe suprafața căreia există elemente caracteristice moleculelor non-corned (în principal zone îmbogățite cu radicali hidrofobi). Constatarea în cavitatea complexului Chaperone, proteina se leagă la radicalii hidrofobi ai secțiunilor apicale din W-60. Într-un mediu specific al acestei cavități, în izolare de la alte molecule de celule, alegerea posibilelor conformații a proteinelor apare până la singura, se găsește conformația energetică cea mai favorabilă.
Eliberarea proteinei cu conformația nativă formată este însoțită de hidroliza ATP în domeniul ecuatorial. Dacă proteina nu a dobândit o conformație nativă, atunci re-comunică cu complexul Shaperone. O astfel de pliere dependentă de scufundare a proteinelor necesită costurile unei cantități mai mari de energie.
Astfel, sinteza și plierea proteinelor se desfășoară cu participarea diferitelor grupe de manece care împiedică interacțiunile nedorite de proteine \u200b\u200bcu alte molecule de celule și le însoțesc la formarea finală a structurii native.
Rolul de manevră în protecția proteinelor celulare de la efectele stresante denaturate
Capetrele implicate în protecția proteinelor celulare de la efectele de denaturare, după cum sa menționat mai sus, se referă la proteinele șocului termic (BTSH) și în literatura de specialitate sunt deseori denumite ca HSP (proteină de șoc termic).
Sub acțiunea diferitelor factori de stres (temperatură ridicată, hipoxie, infecție, OZN, schimbarea în mijlocul mediului, schimbarea molarității mediului, efectul substanțelor chimice toxice, metalele grele etc.) în celule , sinteza BTSH este îmbunătățită. Având o mare afinitate pentru secțiunile hidrofobe de proteine \u200b\u200bparțial denaturate, ele pot interfera cu denaturarea lor completă și restabilește conformația nativă a proteinelor.
Sa stabilit că expunerea la stres pe termen scurt mărește producția de BTSH și crește rezistența corpului la efecte stresante pe termen lung. Astfel, ischemia pe termen scurt a mușchiului inimii în timpul perioadei de cursă cu formare moderată crește semnificativ stabilitatea miocardică la ischemia pe termen lung. În prezent, căutarea metodelor biologice farmacologice și moleculare pentru activarea sintezei BTSH în celule este considerată cercetări promițătoare în medicină.
Boli asociate cu încălcarea proteinelor pliabile
Calculele au arătat că numai o mică parte din variantele teoretic posibile ale lanțurilor polipeptidice pot avea o structură spațială stabilă. Cele mai multe dintre aceste proteine \u200b\u200bpot lua multe conformații cu aproximativ aceeași energie Gibbs, dar cu proprietăți diferite. Structura primară a majorității proteinelor cunoscute selectate de evoluție asigură stabilitatea excepțională a unei conformații.
Cu toate acestea, unele proteine \u200b\u200bsolubile în apă cu modificarea condițiilor pot obține conformația slab solubilă, capabilă de agregarea moleculelor care formează depuneri ale fibrilului în celule, denumite amiloid (din lat amil - amidon). La fel ca amidonul, depozitele de amiloid sunt detectate atunci când pictura cu țesătură de iod.
Acest lucru se poate întâmpla:
1. în cazul hiperproducției unor proteine, rezultând concentrația lor în celulă;
2. în celule sau în formarea de proteine \u200b\u200bîn ele, capabile să influențeze conformarea altor molecule de proteine;
3. la activarea proteolizei proteinelor normale ale corpului, cu formarea de insolubilitate, înclinată la agregarea fragmentelor;
4. Ca urmare a mutațiilor punctului în structura proteinelor.
Ca urmare a depunerii amiloidului în organe și țesuturi, structura și funcția celulelor sunt perturbate, se observă schimbările degenerative și creșterea celulelor țesutului conjunctiv. Bolile se dezvoltă, numite amiloidoză. Pentru fiecare tip de amiloidoză, un anumit tip de amiloid este caracteristic. În prezent, sunt descrise mai mult de 15 astfel de boli.
Articol pentru concurență "BIO / MOL / Text": Proteinele sunt principalele molecule biologice. Acestea efectuează o varietate de funcții diverse: catalitic, structural, transport, receptor și multe altele. Chiar și ADN-ul bine-cunoscut joacă doar rolul "unităților flash", păstrând informații despre proteine, în timp ce proteinele înșiși "fișiere". Viața de pe pământ poate fi numită proteină. Dar știm cu adevărat despre structura și funcționarea acestor substanțe? Până în prezent, secretul rămâne proteină - procesul de ambalare spațială a unei molecule de proteine, adoptarea de către o proteină cu o formă strict definită în care își îndeplinește funcțiile.
Sponsorul general al concursului, potrivit lui Crowdfund, a devenit antreprenor Konstantin Sinyushin. De ce are un mare respect uman!
Sponsorul premiului de simpatie a spectatorului a fost ferm "Atlas".
Sponsor de publicare a acestui articol - Lev Makarov.
Proteine \u200b\u200b- biopolimeri, care pot fi comparate cu margele, unde margelele sunt aminoacizi, interconectate prin legături peptidice (prin urmare, un alt nume de proteine \u200b\u200b- polipeptide). În celulă, proteinele sunt sintetizate pe mașini moleculare speciale - ribozomi. Lăsând ribozomii, lanțul polipeptidic este îndoit, iar proteina are o anumită conformație, adică o structură spațială (figura 1). Este vital ca proteina să fie prezentă în organism într-o anumită formă, adică conformația trebuie să fie "corectă" (nativă). Procesul de pliere a proteinei și se numește plierea (din limba engleză. pliere. - plierea, așezarea; Rețineți că termenul "pliere" este aplicabil nu numai proteinelor). Cel mai interesant lucru este că informațiile despre structura tridimensională este "pusă" în secvența de aminoacizi. Astfel, proteina de a lua o structură nativă este necesară doar să știe, în ce secvență și ce reziduuri de aminoacizi sunt prezente în el. Pentru prima dată, acest lucru a fost dovedit în 1961 de către Christian Anfinsen cu privire la exemplul ribonucleazei pancreatice bovine (figura 2). Trebuie spus că, în plus față de proteine, a căror structură spațială este strict determinată de secvența de aminoacizi, există așa-numitele proteine \u200b\u200bnestructurate ( proteine \u200b\u200bde desfacere intrinsecă, IDP): Unele fragmente ale unor astfel de molecule și, uneori, molecule întregi, sunt capabile să primească simultan multe conformații posibile și sunt toate energia "echivalente", iar astfel de proteine \u200b\u200bsunt adesea găsite în natură și îndeplinesc funcții importante. Există un alt tip de pliere, care apar cu ajutorul proteinelor speciale - chaperons, dar puțin mai târziu.
Figura 1. Manipularea pliere a unui mic domeniu a-spiral. Prăbușirea lanțului polipeptidic al multor proteine \u200b\u200bîncepe în ribozomul în timpul transmiterii proteinei (adică sinteza acestuia). Proteina de maturare iese din ribozomi printr-un tunel special (in figura - o zona întunecată într-o subunitate mare), care este un factor important în colapsul lanțului și capătul C al lanțului (care conține un carboxil Grupul) este fixat în ribozom și n-capătul (conținând o grupare amino) "se mișcă" la ieșire și "se blochează" de la ea, când se acumulează resturile de aminoacizi de 30-40 în tunel. În tunel, pot fi formate structuri imature compacte, α-helix, știfturi β și mici domenii a-spirale. Cutie pliabilă trece în două etape: la început lanțul incomplet ( U, desfăcut) intră într-o stare compactă ( C, compactat), care apoi dobândește o structură nativă ( N, nativ.).
Figura 2. Ribonucleaze pancreatice Bullway și oameni de știință care l-au studiat. dar - Ribonuclează pancreatică de taur. Pentru studiul structurii acestei enzime anfinsen ( Anfinsen.) (b. ), Moore ( Moore.) (în ) și Stein. (Stein.) (g. ) A primit premiul Nobel în chimie (1972) ,. Cu privire la exemplul acestei proteine, fenomenul de reîncărcare a fost demonstrat pentru prima dată - formarea spontană a structurii terțiare după denaturare (adică distrugerea). Valoarea plierei de proteine \u200b\u200beste aceea că aceasta duce la formarea unei structuri proteice strict definite (native) în care funcționează. De exemplu, în experiența ribonucleazei anfinsen ca urmare a reîncărcării, a restabilit activitatea sa enzimatică, adică a început să catalizeze din nou reacția biochimică. Pentru ca această enzimă să funcționeze, ar trebui colectate cinci reziduuri de aminoacizi într-un singur centru catalitic (o bucată de spațiu) din locuri complet diferite: histidină (12), lizină (41), treonină (47), histidină (119) și fenilalanină (120).
modelul din baza de date PDB (PDB ID 5D6U), portrete ale oamenilor de știință de pe site-ul ru.wikipedia.org
Relevanța problemei
Problema este că omenirea cu toate capacitățile sale computaționale și arsenalul datelor experimentale nu au învățat încă să construiască modele care să descrie procesul de pliere proteine \u200b\u200bși să prezică structura de proteină tridimensională pe baza structurii sale primare (adică aminoacidul secvenţă). Astfel, nu există încă o înțelegere completă a acestui proces fizic.
Creșterea explozivă a proiectelor genomice a condus la faptul că tot mai multe genomi sunt secvențiate, iar secvențele ADN și ARN-urile corespunzătoare umple bazele de date pe exponențială. În fig. 3 prezintă o creștere a numărului de secvențe de aminoacizi, precum și o creștere a numărului de structuri de proteine \u200b\u200bbine-cunoscute în perioada 1996-2007. Se observă clar că numărul de structuri bine-cunoscute este semnificativ mai mic decât numărul de secvențe. La momentul scrierii acestui articol (august 2016), numărul de secvențe din baza de date UNIPARC este mai mare de 124 milioane, în timp ce numărul de structuri din baza de date PDB ( Banca de date proteine.) - doar un pic mai mult de 121 mii, care este mai mic de 0,1% din toate secvențele cunoscute, iar decalajul dintre acești doi indicatori crește rapid și va crește probabil mai departe. O astfel de întârziere puternică este asociată cu complexitatea relativă a metodelor moderne de determinare a structurilor. În același timp, cunoașteți-le că sunt foarte importante. Prin urmare, problema utilizării metodelor de calcul pentru a prezice structurile de proteine \u200b\u200bprin secvențele lor este acum ascuțită. În 2005, o revistă autoritară Ştiinţă A recunoscut problema proteinei pliabile una dintre cele mai mari 125 de probleme ale științei moderne.
Figura 3. Compararea ratelor de creștere a numărului de secvențe și structuri bine cunoscute din 1996 până în 2007. Pe axa orizontală, anii sunt indicați pe verticala stângă - numărul de secvențe din milioane ( linie solida), pe partea dreaptă verticală - numărul de structuri din milioane ( linie punctata). A văzut clar întârzierea numărului de structuri cunoscute pe numărul de secvențe. Până în prezent, diferența a crescut chiar mai puternică.
După citirea genomului uman, multe gene umane au devenit cunoscute și, în consecință, secvențele de aminoacizi codificate de ele. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că cunoaștem funcțiile tuturor genelor, cu alte cuvinte, nu cunoaștem funcția de proteine \u200b\u200bcodificate de aceste gene. Se știe că, în multe privințe, funcția de proteine \u200b\u200bpoate fi prezisă de structura lor, deși nu întotdeauna ,. Prin urmare, visul prețuit este capacitatea de a prezice structura și, ca rezultat, funcționează proteina de-a lungul secvenței nucleotidice a genei.
Ce se face pentru a rezolva problema?
Incorect, cu toate acestea, cred că nu știm deloc nimic. Desigur, au fost acumulate un număr mare de fapte despre pliere, au fost cunoscute modelele acestui proces, au fost dezvoltate diferite metode de modelare a acesteia. Pentru a urmări succesul obținut pe calea soluționării problemei de pliere, a fost creată o competiție internațională pentru prezicerea structurii spațiale a moleculelor de proteine \u200b\u200b- CASP ( Asesăția critică a tehnicilor de predicție a structurii proteinelor), merge la fiecare doi ani (acum concursul este în prezent doisprezece, a început în aprilie și se va încheia în decembrie 2016). În acest concurs, cercetătorii concurează, care vor anticipa mai bine structura proteinei pe secvența sa de aminoacizi, iar competiția trece prin utilizarea unei metode dublu-orb (la momentul competiției, structura "ghicitului" este pur și simplu necunoscut; definiția sa este finalizată de fiecare dată la sfârșitul concursului). Până în prezent, structurile proteinelor țintă nu au fost preconizate exact.
Există două grupuri de metode de predicție structurală.
LA primul Acestea sunt așa-numitele metode de modelare "de la zero" (ab initio, de novo, Există și alți termeni sinonimici) atunci când modelele sunt construite numai pe baza structurii primare, fără utilizarea metodelor comparative cu structuri deja cunoscute, dar utilizând întreaga înțelegere acumulată a fizicii pliante de biopolimeri. Importanța fundamentală a acestor metode este că acestea contribuie la înțelegerea principiilor fizico-chimice ale fildingului proteic, pentru a răspunde acestei întrebări de ardere - de ce proteina se dovedește și nu altfel? Cu toate acestea, dezavantajele acestor metode sunt o complexitate foarte mare de calcul și precizie scăzută. Aceste metode necesită simplificări și aproximări și sunt, de asemenea, ineficiente pentru a prezice structurile proteinelor mari. În 2007, datorită metodelor de modelare de novo. Pentru prima dată cu o precizie ridicată, a fost determinată structura uneia dintre proteinele bacteriilor Bacillus haloduse.Dar această proteină este relativ mică (112 reziduuri de aminoacizi) și pentru obținerea unui model precis, a fost necesară o capacitate de peste 70.000 de computere personale și un supercomputer; În plus, din cele 26 de modele obținute, numai una sa dovedit a fi corectă. Metodele dinamice moleculare (MD) vă permit să descrieți evenimentele moleculare și să puteți urmări procesul de pliere a proteinei într-o structură nativă: în 2010, pentru prima dată, a fost posibil să facem acest lucru în detrimentul puterii de calcul a Un supercomputer special creat Anton. .
Ko. al doilea Grupul de metode sunt legate metode de modelare comparabilă. Ele se bazează pe fenomen omologie, adică, generalitatea originii obiectelor (organe, molecule etc.). Astfel, "predictorul" are posibilitatea de a compara secvența de proteine, a cărei structură trebuie modelată, cu șablonul, adică proteina, structura căreia este cunoscută și care este probabil un omolog și pe bază a asemănărilor lor de a construi un model cu ajustări ulterioare (secvențe similare sunt prăbușite în structurile similare). Aceste metode sunt acum mai populare, deoarece predicția structurii proteinelor este o sarcină practică importantă și până în prezent, a apărut mijloace computaționale, baze de date și a devenit, de asemenea, cunoscut faptul că numărul de opțiuni posibile pentru stivuirea structurilor de proteine \u200b\u200beste limitată ( Figura 4). Și să permită aceste metode să nu elimine problema plierei de proteine, sunt capabili să ajute la rezolvarea sarcinilor practice specifice, în timp ce altele se luptă împotriva studiului unor probleme mai fundamentale.
Figura 4. Dinamica identificării noilor tipuri de fildal (opțiuni de ambalare). La axa orizontală, timpul (ani) este amânat, pe axa verticală stângă - proporția noilor Fildards (în detaliu în tabară) ( linie solida) și pe axa verticală dreaptă - numărul total de structuri ( linie punctata), clasificate în baza de date Cath. Rețineți că această bază de date este angajată în clasificarea structurală a proteinelor, deci este fundamental pentru a cunoaște cele posibile tipuri de intestine de proteine. Este clar văzută că, în timp, tot mai multe proteine \u200b\u200bsunt clasificate, dar numărul de variante pliante scade.
Trebuie subliniat că metodele moderne de predicție a structurilor proteice necesită o putere de calcul ridicată și sunt adesea efectuate pe supercomputere sau utilizând rețele de calcul distribuite, cum ar fi, de exemplu, [E-mail protejat] și [E-mail protejat] . Toată lumea va fi invitată să participe la aceste proiecte: trebuie doar să rulați programul de pe computer până când este necesar de către utilizator.
Unele proteine \u200b\u200bregulate de fondare
Cunoscute câteva modele de pliere de proteine. Acum se crede că acest proces apare în etape: În primul rând, lanțul liniar având entropia zero se prăbușește rapid cu educația cluster statistic - pliante entropice . Apoi apare colaps hidrofob: Resturile de aminoacizi hidrofobe "Ascunde" adânc în moleculă și hidrofil - "se stabilește" pe suprafață (vezi mai jos). Rezultatul acestei etape este formarea molten globule.. După aceea, formarea de conexiuni specifice (vezi mai jos), iar proteina intră în stare de adevăr globula.În același timp, energia liberă scade brusc.
Ultima etapă nu apare în timpul pliere de proteine \u200b\u200bnestructurate - IDP-uri..
Trebuie remarcat faptul că pentru fiecare secvență de aminoacizi, este teoretic să presupunem multe căi pe care le poate duce la o conformație nativă. Cu toate acestea, se știe că proteina nu trece prin toate opțiunile posibile, dar mișcă una dintre căile posibile definite pentru fiecare secvență. Dacă proteina a încercat toate opțiunile posibile, în timp ce calea de la secvența simplă la starea nativă ar depăși timpul de existență al universului (paradoxul de levintal)! Desigur, acest lucru nu apare: timpul de luare a proteinei structurii native este o fracțiune de secundă. Arată ca o adunare a cubului lui Rubik: de la starea cubului insuficient până la starea asamblată, puteți veni cu multe moduri diferite, dar cel care o face mai repede și mai eficient, adică alege o anumită cale, este învins la concursurile de viteză a vitezei cubului. Găsiți de fapt o astfel de cale - și există sarcina principală a metodelor de modelare ab initio. (Vezi deasupra). Răspunsul la întrebarea fundamentală a pliere nu va fi ușor în capacitatea de a simula în mod inconfundabil structurile, ci, în primul rând, să cunoască și să justifice calea de a realiza o proteină a unui stat nativ.
Trebuie subliniată valoarea pliere de bumbac (figura 1), menționată mai sus, în formarea structurii proteinei. Rețineți că prezența ribozomilor pe care este sintetizată proteina, impune ajustări grave la procesul de pliere a lanțului. Ar trebui întotdeauna să fie luată în considerare atunci când modelarea pliere a proteinelor naturale in vivo.. Canalul, care se dovedește a fi un lanț în creștere, limitează variabilitatea conformațională și, prin urmare, departe de toate tipurile de structuri poate fi formată în acesta ,. În plus, lanțul de creștere continuă să împingă în mod constant (un reziduu de aminoacid cu fiecare act de translocare translococalizare, adică formarea unei noi legături peptidice și promovarea ribozomului ulterior) și, prin urmare, va fi logic să presupunem că conformația Lanțul în canalul ribozomic are astfel de calități ca duritatea și vectorul, care corespunde proprietăților α-helixului. În plus, orientarea reciprocă a resturilor de aminoacizi în două centre din interiorul ribozomului este întotdeauna același tip (echivalent), care nu depinde de natura acestor reziduuri, care, de asemenea, să contribuie la formarea de α-helix. Într-adevăr, α-helixul este cel mai tipic element al structurii secundare a proteinelor. Au fost deschise de Linus Pauling ( Liunus Pauling.) și Robert Corey ( Robert Corey.) care, împreună cu Walter Koltun ( Walter Koltun.) A oferit un nou tip de modele de molecule.
În același timp, atunci când n-end (conținând o grupare amino) dintr-un lanț de proteine \u200b\u200bîn creștere iese din tunel și scufundat în soluție, condițiile fizico-chimice ale acestui mediu începe să funcționeze și proteina începe să se supună regulile lor.
Celebrul biologule moleculare Academician Alexander Spirin în această privință marchează trei diferențe între pliere in vitro. și in vivo.:
- În primul rând, conformația de pornire este diferită: Dacă, în condițiile experimentale, Renaultarea începe cu o anumită stare a lanțului implementat în soluție, apoi în cazul fildingului ribozomului, acesta începe cu o anumită conformație furnizată de canalul ribozomal.
- În al doilea rând, cu plierea de bumbac, plierea începe cu N-End, adică procesul direcției de pliere, iar în cazul plierei fără participarea ribozomului, se efectuează căutarea conformațiilor la odată ce întreaga moleculă.
- A treia diferență constă în faptul că, în cazul pliere de bumbac, capătul C-Capătul lanțului proteic este fixat cu un ribozom, relativ la o particulă mare, ceea ce duce la stabilizarea structurilor intermediare (vezi mai sus) și în Cazul de reîncărcare in vitro. Această stabilizare nu apare.
Aceste considerații dovedesc încă o dată că problemele biologice nu pot fi rezolvate "uscate" prin utilizarea metodelor de bioinformatică. Chiar și cel mai mult, se pare că modelele de calculatoare verificate pot fi inexacte dacă sunt construite fără a lua în considerare factorii care operează în mod activ în natură.
Pentru a rezolva problema pliere, se dezvoltă așa-numitele potențiale empirice: motive asociate de reziduuri, legături de hidrogen, colțuri de torsiune, centre de lanțuri laterale și multe altele ,. De exemplu, potențialul de solvație vă permite să preziceți, în interiorul sau în afara proteinei va fi un rest de aminoacid (respectiv, bellulat sau expus) în funcție de hidrofobicitatea sa. Se știe că numai aminoacizii "iubesc" apă ( hidrofil), cel mai probabil vor fi localizați pe suprafața moleculei de proteine, în timp ce altele sunt "nu ca" ( hidrofob) și "ascunde" în cel mai inaccesibil pentru regiunea solventului a moleculei, lăsând alte reziduuri (figura 5). Efectul hidrofob are o importanță deosebită în plierea proteinei.
Figura 5. Hidrofobicitatea aminoacizilor afectează distribuția lor spațială (pe exemplul uneia dintre dehidrogenazele umane). Sunt prezentate aminoacizi hidrofili blue Blossom., hidrofob - roșu. Se poate observa că reziduurile hidrofilice tind să fie amplasate pe solvent deschis pentru solvent, în timp ce hidrofobul - în zonele închise ale moleculei.
baza de date PDB (PDB ID 5ICS)
Un aspect important al formării unei structuri de proteine \u200b\u200bîn toate etapele este formarea legăturilor între radicali (lanțurile laterale) ale resturilor de aminoacizi. Ele sunt diferite: hidrofob, electrostatic și altele. O realizare interesantă este formarea legăturilor disulfidice ("poduri") datorită interacțiunii lanțurilor laterale de cisteină ale lanțurilor de sulf. De exemplu, în faimoasa ribonuclează, pentru studiul structurii căruia i sa dat premiul Nobel, patru asemenea legături. Cu toate acestea, totul nu este atât de simplu aici. Dacă lanțul proteic include două atomi de sulf aparținând cisteinei, este ușor de spus că se poate forma o punte disulfidă. Dar dacă atomii de sulf, de exemplu, zece și, în consecință, se formează cinci legături SS, atunci nu putem spune cu siguranță care atomi de sulf vor interacționa în perechi unul cu celălalt (și proteina poate). Conform calculelor lui Thomas Creiton ( Thomas Creighton.) Dacă în legăturile de disulfură de proteine \u200b\u200b5, numărul de combinații posibile este deja 945, dacă astfel de obligațiuni 10, numărul de opțiuni este de 654.729,075, iar cu 25 de legături disulfidice, acest număr depășește 5 cvadrillion (mai mult de 5,8 × 10 30). Și o singură opțiune este implementată în proteină și, în plus, este întotdeauna aceeași! Trebuie remarcat faptul că este adevărat pentru auto-organizarea proteinelor in vitro. ("Într-un tub de testare", "în sticlă", adică în condițiile experimentului și nu într-un organism viu) în condiții adecvate și in vivo. (în organismul viu) Auto-organizarea legăturilor disulfidice nu apare. Educația lor catalizează o enzimă specială - protedicisulfidisomeraza. , sau PDI.care este, de asemenea, capabil să "corecteze" erorile în cazul formării necorespunzătoare a comunicării SS, ajustând astfel procesul de pliere ,.
Este important să înțelegem că procesul de formare a structurii finale a proteinei nu este numai în lanțul simplu de pliere. În celule, proteinele sunt supuse acetiliției, glicozilării și multor alte modificări. Prin urmare, de exemplu, numărul de aminoacizi diferiți în proteine \u200b\u200bdepășește cele 20 ("magice douăzeci de ani, în funcție de expresia articulată a lauretului Nobel al Francis Creek). În plus, pentru formarea de proteine \u200b\u200bcomplexe (oligomerice), formarea de obligațiuni specifice între proterații individuali (de exemplu, în molecula de hemoglobină, patru protommeri, adică lanțuri sintetizate separat). Pentru multe proteine, în special enzimele, atașamentul grupului protetic este important, adică o componentă non-pardemică. Pot apărea alte conversii.
Multe alte modele de pliere de proteine \u200b\u200bsunt cunoscute. Vălul este ridicat treptat. Cu toate acestea, imaginea este încă departe de holistică. Succesele de predicție a structurilor sunt doar episodice. În acest sens, comunitatea științifică a făcut următorul pas curios: a atras un public larg pentru a rezolva problema, creând un joc Impaturește-o. . Oricine poate participa la concurența globală. Esența jocului este de a minimiza lanțul proteic cât mai compact posibil, adică să aducă o moleculă de proteină într-o stare în care spațiul liber din interiorul planorului este puțin posibil - este exact în această formă că proteinele sunt prezent în natură (figura 6). Din punctul de vedere al termodinamicii, această stare corespunde unui minim de energie liberă ,. Molecula mai compactă este obținută decât cele mai puține cavități și zone hidrofobe deschise, zonele hidrofile mai deschise, legăturile de hidrogen în structurile foilor β, cele mai puțin "coliziuni" ale atomilor, cu atât numărul de puncte este acumulat . Astfel, cel mai mare număr de puncte primesc un model cu cea mai mică energie liberă. Majoritatea jucătorilor Impaturește-o. Ei au doar o pregătire biochimică mică, fie că nu o au deloc. Jocul se bazează pe algoritmii Rosetta și nu este structurile de modelare de novo.Care, după cum au observat în mod corect autori, este încă o problemă extrem de dificilă.
Figura 6. Compararea diferitelor forme de reprezentare a modelelor de structuri proteice (pe exemplul unuia dintre transferurile umane). dar - Formă, demonstrând clar tipurile de structuri secundare. b. - o formă care arată locația reală a atomilor moleculei de proteine \u200b\u200bîn spațiu ( Spațiu de umplere). Este clar văzută că moleculele de proteine \u200b\u200bsunt foarte compacte, există puțin spațiu liber între atomi.
baza de date PDB (PDB ID 5CU6)
Grup de jucători Impaturește-o. Participă la casp. Jocul și-a arătat deja eficacitatea în prezicerea structurilor și o mai mare eficiență în comparație cu alte metode și, de asemenea, a rezolvat problema științifică gravă a structurii de proteaze a virusului maimuțelor imunodeficienței, pe care știința nu le-a putut rezolva mai mult de zeci de ani.
Vorbind despre utilizarea diferitelor metode și mijloace de a rezolva problema în discuție, trebuie întotdeauna să se amintească că nu toate secvențele pot fi rulate strict într-un anumit mod. Probabil, ne uităm la rezultatele la care a ajuns evoluția, vedem doar acele secvențe care pot fi pliate, deoarece și-au îndeplinit bine funcțiile și au fost susținute de selecție.
"Guvernarea" pentru proteine \u200b\u200b- chaperons
Vorbind despre pliere, ne-am concentrat pe autonomia relativă a acestui proces: molecula de proteine \u200b\u200bare o anumită conformație pe baza structurii sale primare și apare în condiții fizico-chimice specifice (ceea ce este importantă) (aciditate, temperatură, solvent etc. .). Cu toate acestea, nu ar trebui să existe nici o impresie că plierea este absolut independentă, în special pentru proteine \u200b\u200bmari. Tocmai am menționat enzima PDI care ajută veverița să se întoarcă corect. În plus față de această enzimă, există și altele (de exemplu, PPI - PEPTIDIL SHED-CIS / TRANS ISOLERASE ). Dar enzimele nu sunt singurul grup de proteine \u200b\u200bcare ajută la transformarea corectă a altor proteine. Există un alt grup special de proteine \u200b\u200bcare joacă un rol important în pliere. Ele sunt numite manete.
Chaperons. - proteine \u200b\u200bcomplexe cu conservatoare (adică un mic mecanism de acțiune evolutiv), găsit în toate regatele sălbatice. Acest lucru este de înțeles: rolul lor în viața celulară este enorm. După cum sa menționat mai sus, lanțul proteic de maturare iese din ribozom. Ea este încă imatură și rămâne în așa-numita stare "topită". Astfel de molecule imature sunt supuse influenței rele ale mediului: pot interacționa cu alte proteine \u200b\u200bcelulare, formând agregatele, care pot duce la boli, de exemplu, boala Alzheimer sau Parkinson. Dar există, de asemenea, un curs "drept", care poate fi (și ar trebui) să fie regizat de dezvoltarea proteinei, este calea care va conduce globulul topit într-o stare nativă. Aici și ajutați chaperonii, "Podkarayuyu" și lanțuri de proteine \u200b\u200binteresante la ieșirea tunelului ribozomal și, astfel, orientarea proteinelor neprevăzute care se află pe o răscruce de drumeție în calea cea bună. Chaperonii sunt chemați astfel încât să nu se întâmple nici un accident: înainte în Anglia, o doamnă cu experiență în vârstă, numită asta, care a însoțit fetița care a publicat mai întâi sub conducerea ei și a ținut-o de contacte prost concepute. (Termenul "Shaperone" și este acum utilizat în valori apropiate.) Chaperonii nu sunt specifici diferitelor secvențe de aminoacizi de lanțuri nascente, dar pot distinge proteinele mature de la imatur și pot acționa asupra acestora din urmă.
Cel mai important grup de chaperoni - shaperonins.. Structura lor este interesantă: sunt butoaie alcătuite din două inele. Proteina pliabilă cade în interiorul shaperoninului, iar "intrarea" este închisă printr-o "capac" specială sau închiderea marginilor blocurilor din care se compune inelul astfel încât molecula de proteină să nu lasă chaperonina înaintea timpului ( Figura 7). Într-o astfel de stare protejată, proteina poate lua în final o conformație nativă. Până în prezent, procesele care apar în interiorul butoaielor de chaperonină sunt mici.
Figura 7. Reprezentarea schematică a două tipuri de shaperonine - I și II. dar - Chaperoninele de tip I sunt caracteristice bacteriilor (Chaperone Groel. are o structură de baril formată din două inele, în fiecare - 7 blocuri "; în interiorul chaperoninei - o cameră în care conversia globulului topit în nativ; Barilul închide "capacul" - Groes.); b. - Chaperonine de tip II caracteristice arheilor și eucariotelor (aici fiecare dintre cele două inele consta din 8 "blocuri"; închiderea camerei nu apare datorită conexiunii "capacului", dar în conformitate cu mecanismul obiectivului camerei ).
Trebuie spus că chaperii nu numai că participă la plierea lanțurilor de maturare, ci ajută și la structurile proteice "rupte" care au apărut într-o celulă ca urmare a anumitor impacturi, ia din nou conformația corectă. Cel mai tipic motiv pentru astfel de "defalcări" - șoc termic, care este, ridicând temperatura. În acest sens, alte capele sunt adesea utilizate - proteine \u200b\u200bde șoc termic ( proteine \u200b\u200bde șoc de căldură, HSP) sau proteine \u200b\u200bde stres. Shaperii îndeplinesc alte funcții importante într-o celulă, de exemplu, transportul proteic prin membrane și un ansamblu de proteine \u200b\u200boligomerice.
Concluzie
Astfel, următoarele condiții sunt strict necesare pentru plierea proteinei: structura primară, condițiile fizico-chimice specifice, precum și două grupe de proteine \u200b\u200bauxiliare - enzime specifice și sharaperii nespecabili.
Rezumând, să spunem că fildirea proteinei este una dintre problemele centrale ale biofizicii moderne. Și deși există un mare arsenal de date despre acest fenomen, acesta este încă neîntrerupt, care este în cele din urmă exprimat, în cele din urmă, în imposibilitatea de a prezice structura tridimensională bazată pe secvența de aminoacizi (acest lucru se aplică și celor mari, inclusiv oligomerice , proteine). Succese în acest domeniu și în special modelare de novo. (2005). Ştiinţă. 309
, 78–102;
Pliere este procesul de așezare a unui lanț de polipeptidă alungită în structura spațială tridimensională corectă. Pentru a asigura plierea, un grup de proteine \u200b\u200bauxiliare numite shaperii (Chaperon, Franz este utilizat. - Satellite, Nannik). Ei împiedică interacțiunea proteinelor nou așezate unul cu celălalt, izolează secțiunile hidrofobe ale proteinelor din citoplasmă și le "îndepărtează" în interiorul moleculei, domeniile proteinei sunt poziționate corespunzător. Chaperonii sunt reprezentați de familii constând din structuri și funcții de proteine \u200b\u200bomoloage care diferă în natura expresiei și prezența în diferite compartimente de celule.
În general, chaperonii contribuie la tranziția structurii proteinelor de la nivelul primar la terțiar și cuaternar, dar nu fac parte din structura finală de proteine.
Proteinele Novosynthesed după accesarea cu ribozomi pentru buna funcționare trebuie așezate în structuri tridimensionale stabile și rămân astfel pe întreaga durată funcțională a celulei. Menținerea controlului calității structurii proteinei și este efectuată de către manifestații catalizând stabilirea polipeptidelor. Ansamblul de poliproteine \u200b\u200bși de stabilire a complexelor multi-celule este, de asemenea, realizat de către manșoane. Shaperii se leagă la zonele hidrofobe de proteine \u200b\u200bașezate incorect, îi ajută să curgă și să atingă o structură nativă stabilă și, prin urmare, să împiedice includerea lor în agregate insolubile și nefuncționale. În timpul vieții sale funcționale, proteina poate fi supusă diferitelor stres și denaturare. Astfel de proteine \u200b\u200bparțial denaturate pot fi, în primul rând, ținta proteazelor, în al doilea rând, agregate și, în al treilea rând, să se potrivească în structura nativă cu ajutorul manșterilor. Soldul și eficacitatea cu care apar aceste trei procese sunt determinate de raportul dintre componentele implicate în aceste reacții.
Transportul multor proteine \u200b\u200bdintr-un compartiment la altul.
Participarea la căi de semnalizare. De exemplu, prezența Hsp70 este necesară pentru a activa fosfataza, care prin defosforilare inhibă protecinazarea JNK, componenta semnalului apoptozos indus de stres, adică. Hsp70 face parte din calea de semnalizare antipoptotică.
Reglementarea funcțiilor diferitelor molecule. De exemplu, receptorul de steroizi situat în citoplasmă este asociat cu Hsp90; Ligandul care se încadrează în citoplasmă se alătură receptorului și deplasează chaperonul din complex. După aceasta, complexul receptorului ligandului dobândește capacitatea de a se lega de ADN, migrează la kernel și efectuează funcția factorului de transcripție.
În întreruperea funcțiilor chaperonilor și absența pliere în celulă, se formează sedimente de proteine \u200b\u200b- se dezvoltă amiloidoză. Amiloidul este o glicoproteină, componenta principală este proteinele fibrilare. Ele formează fibriluri care au o structură caracteristică smulozicroscopică. Proteinele amiloidului fibrilar sunt eterogene. Există aproximativ 15 variante de amiloidoză.
Prioni.
Se pare că plierea cu participarea Foldas și Chaperon duce la cea corectă. Cea mai optimă structură din relațiile energetice și funcționale. Cu toate acestea, nu este. Există un grup de boli neurologice severe datorită pliere necorespunzătoare a unuia, o anumită proteină.
Se știe că PRP poate exista în două conformații - "sănătoase" - PRPC, pe care le are în celule normale (C - din limba engleză - "celulară"), în care prevalează spirale alfa și "patologică" - PRPSC , de fapt, prion (sc-de la scrapie), pentru care se caracterizează prezența unui număr mare de beta-greutate.
Proteina de sosire cu o structură tridimensională anormală este capabilă să catalizeze direct transformarea structurală a proteinei celulare normale omologice în sine un similar (sosiri), îmbinarea proteinei țintă și schimbarea conformării IT. De regulă, starea prionică a proteinei se caracterizează prin trecerea de a-helix a proteinei în straturile β.
Dacă intrați într-o celulă sănătoasă, PRPSC catalizează trecerea PPC celulară la conformația subront. Acumularea proteinei prion este însoțită de agregarea sa, formarea fibrilurilor foarte ordonate (amiloiduri), care, la capăt duce la moartea celulei. Preația eliberată pare să fie capabilă să pătrundă în celulele vecine, determinând și moartea lor.
Proteina PRPC funcționează într-o celulă sănătoasă - menținerea calității cochiliei mielinei, care, în absența acestei proteine, diluată treptat. În normă, proteina PRPC este asociată cu o membrană celulară, glicozilată prin reziduul acidului sialic. Poate efectua tranziții ciclice în interiorul celulei și înapoi la suprafață în timpul endo și exocitoză.
Până la sfârșit, mecanismul apariției spontane ale infecțiilor prionice nu este clar. Este considerat (dar care nu este încă complet dovedit) că prionii sunt formați ca rezultat al erorilor din biosinteza proteinelor. Mutațiile genelor care codifică sosirile (PRP), erorile de difuzare, procesele de proteoliză sunt considerate a fi principalii candidați pentru mecanismul apariției prionilor.
Astfel, prionii sunt o clasă specială de agenți infecțioși, proteine \u200b\u200bpur, acizi non-nucleici care provoacă boli severe ale sistemului nervos central la om și o serie de animale mai mari (t. N. "infecții lente").
Există date care oferă motive să creadă că prionii nu sunt numai agenți infecțioși, ci și funcții în bioprocese normale. De exemplu, există o ipoteză că prin prioni se realizează prin mecanismul îmbătrânirii stochastice determinate genetic.
Prioni - singurii agenți infecțioși cunoscuți a căror reproducere are loc fără participarea acizilor nucleici.
În a doua jumătate a secolului al XX-lea, medicii s-au confruntat cu o boală umană neobișnuită - treptat distrugerea progresivă a creierului, rezultând din moartea celulelor nervoase. Această boală a primit numele encefalopatiei spongioase. Simptome similare au fost cunoscute de mult timp, dar nu au fost observate într-o persoană, ci la animale (scârțâind oile), și de mult timp nu au găsit o legătură suficientă între ele.
Un nou interes în studierea acestora a apărut în 1996, când a apărut o nouă formă a bolii în Marea Britanie, denotată ca "o nouă versiune a bolii lui Creitzfeldt-Jacob.
Un eveniment important a fost răspândirea "rabiei de vacă" în Marea Britanie, a cărui epidemie a fost prima în perioada 1992-1993, iar apoi în 2001 a acoperit mai multe state europene, dar totuși, exportul de carne în multe țări nu a fost întrerupt. Boala este asociată cu utilizarea făinii osoase "evidente" în hrană și premixuri făcute din carcasa animalelor căzute sau bolnave, eventual și nu au avut semne evidente ale bolii.
Modalități de transferare a factorului cauzal al bolii, mecanismele de penetrare a prionilor în organism și patogeneza bolii nu sunt încă în mod suficient.
Mamifer prioni - Sovipitali de encefalopatie spongioasa
Răzuire ovine și capră derulantă OVPRPSC
Encefalomiopatie transferată (zece) prion zece și mkPRPSC
Boala cronică a bolii (CWD) Deer și Moose CWD Prick MDEPRPSC
Bovine bovine de encefalopatie spongeus (HECC) Cow Prion BOVPRPSC
Spongioase encefalopatie felină (HEK) pisici prion gek fepppsc
Encefalopatie spongeus unitate exotică (EUE) Antelope și Big Kund Eue Prick NYAPRPSC
Kuru Oameni Prick HUPRPSC
Boala lui Crazzfeld-Jacob (BKY) Oameni Prick Bka HUPRPSC
(Nou) Varianta Creutzfeldt-Jakob (VCJD, NVCJD) Persoane VCJD HUPRPSC
Sindromul Hersttrene-Strocera-Sheinkers (GSS) Oamenii GSS ajung la HPRPSC
Familia fatală Insomnia (FSB) Oameni Prick FSB Hupps
O persoană poate deveni infectată cu prionii conținute în alimente, deoarece nu sunt distruse de enzimele tractului digestiv. Deoarece acestea nu sunt adsorbite de pereții intestinali, pot pătrunde în sânge numai prin țesuturi deteriorate. În cele din urmă, ei intră în sistemul nervos central. Astfel, noua versiune a bolii Creitzfeldt-Jacob (NVCJD) (NVCJD) (NVCJD) este transferată, care sunt infectați după consumul de carne de vită conținând țesături nervoase din capete de bovine, encefalopatie bullish bolnav (BVB, rabie de vacă).
În practică, se dovedește posibilitatea de prionie care infectează corpul cu șoareci de picături de aer.
Priorii pot pătrunde în corp și parenteral. Cazuri de infecție cu administrare intramusculară de medicamente din glandă umană (în principal hormoni de creștere pentru tratamentul piticilor), precum și infecția creierului cu unelte pentru operațiunile neurochirurgicale, deoarece prionii sunt rezistenți la metodele de sterilizare termică și chimică utilizate în prezent. Această formă a bolii lui Creitzfeldt-Jacob este indicată ca non-hidrogen (1CJD).
Cu anumite condiții necunoscute, o transformare spontană a proteinei prion poate să apară în corpul uman în prion. Astfel se produce așa-numita boală Cratetzfeldt-Jacob (SCJD), descrisă mai întâi în 1920, independent una de cealaltă de Gersa Gerhard Kreitzfeldt și Alphonace Maria Iacov. Se presupune că apariția spontană a acestei boli este asociată cu faptul că, în corpul normal din corpul uman, există un număr mic de prioni, care sunt eliminați efectiv de aparatul celular al Golgi. Încălcarea acestei capacități a celulelor de auto-curățare poate duce la o creștere a nivelului prionilor deasupra limitei admise a normei și distribuției lor necontrolabile suplimentare. Motivul apariției bolii sporadice Creitzfeldt-Jacob în conformitate cu această teorie este o încălcare a funcției dispozitivului Golgi în celule.
Un grup special de boli prionice sunt boli ereditare (congenitale) cauzate de o mutație a unei gene de proteine \u200b\u200bprionice, ceea ce face o proteină prionică emergentă mai susceptibilă la schimbarea spontană în configurația spațială și transformă-le în prioți. Forma ereditară a bolilor ereditare include forma ereditară a craitzfeldt-Jacob (FCJD), care este observată într-o serie de țări din lume. Cu patologie Prion, cea mai mare concentrație de prioni a fost găsită în țesutul nervos al oamenilor infectați. Prionii se găsesc în țesutul limfatic. Prezența prionilor în fluidele biologice, inclusiv saliva, nu a fost încă confirmată în mod unic. Dacă ideea apariției constante a unui număr mic de prioni este adevărată, se poate presupune că noile metode de diagnosticare mai sensibile vor deschide acest număr de prioni împrăștiați peste diferite țesuturi. În acest caz, totuși, va fi discutat despre nivelul "fiziologic" al prionilor, care nu reprezintă o amenințare la adresa oamenilor.
