Molécules de protéines pliantes. Pourquoi la chaîne protéine trouve la seule ponte correcte entre de nombreuses options. Ce qui est courant dans les protéines et l'univers
Dans le processus de synthèse des chaînes de polypeptide, ils sont transportés à travers des membranes, lors de l'assemblage des protéines oligomères, des conformations intermédiaires instables surviennent, enclinées à l'agrégation. Sur le polypeptide nouvellement synthétisé, de nombreux radicaux hydrophobes, qui, dans la structure tridimensionnelle, sont cachés à l'intérieur de la molécule. Par conséquent, au moment de la formation d'une conformation native, les résidus d'acides aminés capables de réaction de certaines protéines doivent être séparés des mêmes groupes d'autres protéines.
Dans tous les organismes connus de Prokaryotov à des eucaryotes plus élevés, des protéines ont été trouvées, capables de se lier à des protéines qui sont instables, sujettes à l'agrégation. Ils sont capables de stabiliser leur conformation, offrant des protéines pliantes. Ces protéines ont été appelées "chaperons".
1. Classifications des chaperons (W)
Conformément au poids moléculaire, toutes les chaperons peuvent être divisées en 6 groupes principaux:
poids moléculaire élevé, avec un poids moléculaire de 100 à 110 kD;
W-90 - avec poids moléculaire de 83 à 90 cd;
W-70 - avec un poids moléculaire de 66 à 78 kD;
des chaperons de poids moléculaire basse avec du poids moléculaire de 15 à 30 kD.
Parmi les chapitres se distingués: des protéines constitutionnelles (une synthèse basale élevée ne dépendent pas d'effets stressants sur les cellules du corps), dont la synthèse est faible dans des conditions normales, mais lors des effets stressants sur la cellule augmente fortement . Les shaperons inductables font référence à "protéines de choc thermo-chocs", dont la synthèse est notée dans presque toutes les cellules soumises à tout effets stressant. Le nom "Les protéines de choc thermique" sont découlées du fait que pour la première fois que ces protéines ont été trouvées dans des cellules exposées à une température élevée.
2. Le rôle des chaperons dans les protéines pliantes
Dans la synthèse des protéines, la région N-terminale du polypeptide est synthétisée plus tôt que la région C-terminale. Pour former une conformation de protéines, sa séquence complète d'acides aminés est nécessaire. Par conséquent, lors de la synthèse de protéines sur le ribosome, la protection des radicaux réactifs (en particulier hydrophobe) est effectuée avec W-70.
W-70 est une classe de protéines de haute circuit, présente dans toutes les cellules de la cellule: cytoplasme, noyau, er, mitochondria. Dans la région de l'extrémité carboxyle de la chaîne polypeptidique unique des chapers, il y a une parcelle formée par les acides aminés sous la forme d'une gorge. Il est capable d'interagir avec les sections de molécules de protéines et de chaînes de polypeptide déployées avec une longueur de 7 à 9 acides aminés enrichis de radicaux hydrophobes. Dans la chaîne de polypeptide synthétisant, ces sites sont rencontrés autour de tous les 16 acides aminés.
Le pliage de nombreuses protéines de poids moléculaire élevé ayant une conformation complexe (par exemple, une structure de domaine) est effectuée dans un espace spécial formé par W-60. Fonction W-60 sous la forme d'un complexe oligomère constitué de 14 sous-unités (Fig. 1-23).
EC-60 Formulaire 2 anneaux, chacun d'entre eux se compose de 7 sous-uns connectés les uns aux autres. La sous-unité S-60 se compose de 3 domaines: apical (haut), intermédiaire et équatorial. Le domaine supérieur comporte un certain nombre de résidus hydrophobes faisant face aux anneaux formés par des sous-unités. Domaine équatorial a un graphique de liaison à l'ATP et a une activité ATP-AZNA, c'est-à-dire Il est capable d'hydrolyser l'ATP à ADP et H 3 PO 4.
Le complexe Shaperone a une forte affinité pour les protéines, à la surface desquelles il existe des éléments caractéristiques des molécules non cuits (principalement des zones enrichies de radicaux hydrophobes). Trouver dans la cavité du complexe chaperon, la protéine se lie à des radicaux hydrophobes des sections apicales de W-60. Dans un milieu spécifique de cette cavité, isolément des autres molécules de cellules, il y a un buste de la conformation possible de la protéine, jusqu'à ce que l'énergie de la conformation la plus rentable soit trouvée.
La libération de protéines avec la conformation native formée est accompagnée de l'hydrolyse de l'ATP dans le domaine équatorial. Si la protéine n'a pas acquis une conformation native, elle reconquête alors avec le complexe Shaperone. Un tel pliage de protéines dépendant de la Shaperne nécessite les coûts d'une grande quantité d'énergie.
Ainsi, la synthèse et le pliage des protéines procèdent à la participation de différents groupes de chapers qui empêchent les interactions indésirables des protéines avec d'autres molécules de cellules et les accompagnent à la formation finale de la structure native.
4. Maladies associées à la violation des protéines pliantes
Des calculs ont montré que seule une petite partie des variantes théoriquement possibles de chaînes de polypeptide peut prendre une structure spatiale stable. La plupart de ces protéines peuvent prendre de nombreuses conformations avec environ la même énergie Gibbs, mais avec des propriétés différentes. La structure principale de la majorité des protéines connues sélectionnées par Evolution assure la stabilité exceptionnelle d'une conformité.
Cependant, certaines protéines solubles dans l'eau avec des conditions changent peuvent acquérir la conformation d'une capacité peu soluble capable d'agrégation de molécules formant des sédiments fibrillés dans les cellules, appelée l'amyloïde (de la Lat. amylum -amidon). Tout comme l'amidon, des gisements amyloïdes sont détectés lors de la peinture avec un tissu d'iode. Cela peut arriver:
avec hyperproduction de certaines protéines, entraînant leur concentration dans la cellule;
si dans leurs cellules ou la formation de protéines en eux, capable d'influencer la conformation d'autres molécules de protéines;
lors de l'activation de la protéolyse des protéines normales du corps, la formation d'insoluble inclinée à l'agrégation de fragments;
À la suite de mutations de points dans la structure protéique.
En raison du dépôt d'amyloïde dans les organes et les tissus, la structure et la fonction des cellules sont perturbées, leurs changements dégénératifs et la croissance du tissu conjonctif ou des cellules gliales sont observées. Les maladies se développent, appelées amyloïdes. Pour chaque type d'amylose, un certain type d'amyloïde est caractéristique. Actuellement, plus de 15 maladies de ce type sont décrites.
Maladie d'Alzhemer
La maladie d'Alzhemer est la plus fréquemment notée? -Amyloidose du système nerveux, en règle générale, qui frappe des personnes de la vieillesse et caractérisée par le trouble progressiste de la mémoire et la pleine dégradation de l'individu. Dans le tissu cérébral, le tissu cérébral est reporté? -Amylid - protéine, formant des fibrilles insolubles, perturbant la structure et les fonctions des cellules nerveuses. -amilaid est un produit de changements dans la conformité de la protéine normale du corps humain. Il est formé à partir du plus grand prédécesseur avec une protéolyse partielle et est synthétisé dans de nombreux tissus. ? -Amilaid, contrairement à son prédécesseur normal contenant beaucoup? - Les sections-cuites ont une structure secondaire? -Calate, des agrégats avec la formation de fibrilles insolubles, résistant à l'action des enzymes protéolytiques.
Les raisons de la violation du pliage des protéines autochtones dans le tissu cérébral doivent encore être découvertes. Peut-être, avec l'âge, la synthèse des chaperons est réduite, capable de participer à la formation et à la maintenance de la protéine natif conforme, ou l'activité des protéases augmente, ce qui entraîne une augmentation de la concentration en protéines, enclins à modifier la conformation.
Maladies à prions
Les prions sont une classe spéciale de protéines avec des propriétés infectieuses. Trouver dans le corps humain ou surprenant spontanément, ils sont capables de causer de graves maladies cns incurables, appelées maladies prions. Le nom "prions" vient de l'abréviation de la phrase anglaise particule infectieuse protéinée- particule infectieuse protéine.
La protéine inférieure est codée par le même illustré que son analogue normal, c'est-à-dire Ils ont une structure primaire identique. Toutefois, deux protéines ont une conformation différente: la protéine inférieure est caractérisée par une teneur élevée? -Things, tandis que la protéine normale a beaucoup de parcelles? - des parcelles. De plus, la protéine boobie résiste à l'action des protéases et, tombant dans le tissu cérébrale ou en forgeant spontanément, contribue à la conversion d'une protéine normale dans la sous-liaison à la suite d'interactions inter-laiton. Le soi-disant "noyau de polymérisation", constitué de protéines de prions agrégées, auxquelles de nouvelles molécules de protéines normales sont capables de se joindre. En conséquence, des réarrangements conformésaux caractéristiques des protéines Prion se produisent dans leur structure spatiale.
Il existe des cas de formes héréditaires de maladies à prions causées par des mutations de la structure de cette protéine. Cependant, il est possible d'infecter une personne avec des protéines prions, ce qui entraîne une maladie qui mène à la mort du patient. Ainsi, Kuru est une maladie syndicale de la Nouvelle-Guinée autochtone, dont le caractère épidémique est associé au cannibalisme traditionnel dans ces tribus et à la transmission de protéines infectieuses d'un individu à l'autre. En liaison avec le changement de l'image de leur vie, cette maladie a pratiquement disparu.
Un magnifique jeu développé des scientifiques de l'Université de Washington (États-Unis). Le programme appelé Plient.it est un modèle pour les protéines pliantes dans des structures en trois dimensions. Le joueur doit essayer de faire le moyen le plus efficace. Le programme sera chargé de données réelles sur ceux-ci, juste des protéines inventées, qui sont incompréhensibles telles que pliées. Les résultats suivront Internet dans le centre de traitement, où ils seront vérifiés sur un supercalculateur (ce sera à partir de l'automne, et le programme aura déjà déjà défini les énigmes. Il agit donc comme un simulateur).
En fait, tous les joueurs de notre monde dépensent des milliards d'heures d'âge humaines pour des jeux d'humanité tels que WOW, Counter-Strike ou Solitaire "Kosyanka". Dans le même temps, ils pourraient utiliser l'intelligence plus efficacement: par exemple, transformer les protéines sur l'écran de leur moniteur. C'est aussi intéressant à sa manière.
L'un des développeurs du jeu, professeur biochimie David Baker, croit sincèrement que quelque part dans le monde il y a des talents qui ont une capacité congénitale à calculer des modèles de protéines 3D dans l'esprit. Un garçon de 12 ans d'Indonésie verra le match et sera capable de résoudre les tâches qui ne sont même pas un supercomportuel. Qui sait, peut-être que de telles personnes ont vraiment?
Chaque protéine (dans le corps humain il y a plus de 100 000 espèces) est une longue molécule. Pour prédire ce que forme complexe prendra cette molécule dans certaines conditions (et si elle est capable de subir une forme constante) - la tâche du plus haut degré de complexité. La modélisation informatique est un processus sensible aux ressources, mais en même temps critique dans les produits pharmaceutiques. Après tout, ne connaissant pas la forme de la protéine ne peut pas simuler ses propriétés. Si ces propriétés sont utiles, les protéines peuvent être synthétisées et sur leur base pour effectuer de nouvelles préparations efficaces, par exemple, pour le traitement du cancer ou du sida (le prix Nobel est garanti dans les deux cas).
Actuellement, des centaines de milliers d'ordinateurs dans un réseau informatique distribué fonctionnent sur le modèle convaincant du modèle de chaque nouvelle molécule de protéines, mais des scientifiques de l'Université de Washington offrent une autre solution: pas un buste stupide de toutes les options, mais un brainstorming intellectuel à travers un ordinateur Jeu. Le nombre d'options est réduit par un ordre de grandeur et le supercalculateur rendra les bons paramètres du pliage beaucoup plus rapidement.
En tridimensionnel "divertissement" plié.it peut jouer tout: même les enfants et les secrétaires qui n'ont aucune idée de la biologie moléculaire. Les développeurs ont essayé de faire un tel jeu afin que c'était intéressant pour tout le monde. Et le résultat du jeu pourrait bien être la base du prix Nobel et sauver la vie de milliers de personnes.
Le programme est publié dans les versions sous Win and Mac. 53 Mo de distribution de distribution
Chimie biologique Lelevich Vladimir Valerianovich
Pliant
Protéines pliantes - le processus de pliage de la chaîne polypeptidique dans la structure spatiale correcte. Dans ce cas, il existe une convergence de résidus d'acides aminés à distance de la chaîne de polypeptide, entraînant la formation d'une structure native. Cette structure a une activité biologique unique. Par conséquent, le pliage est un étage important de la transformation des informations génétiques dans les mécanismes du fonctionnement des cellules.
Structure et rôle fonctionnel des chaperons dans les protéines pliantes
Dans le processus de synthèse des chaînes de polypeptide, ils sont transportés à travers des membranes, lors de l'assemblage des protéines oligomères, des conformations intermédiaires instables surviennent, enclinées à l'agrégation. Sur le polypeptide nouvellement synthétisé, de nombreux radicaux hydrophobes, qui, dans la structure tridimensionnelle, sont cachés à l'intérieur de la molécule. Par conséquent, au moment de la formation d'une conformation native, des résidus d'acides aminés réactifs de certaines protéines doivent être séparés des mêmes groupes d'autres protéines.
Dans tous les organismes connus de Prokaryotov à des eucaryotes plus élevés, des protéines ont été trouvées, capables de se lier à des protéines qui sont instables, sujettes à l'agrégation. Ils sont capables de stabiliser leur conformation, offrant des protéines pliantes. Ces protéines ont été appelées Shaperonov.
Classification de chaperon (W)
Conformément au poids moléculaire, toutes les chaperons peuvent être divisées en 6 groupes principaux:
1. Poids moléculaire élevé, avec un poids moléculaire de 100 à 110 kDa;
2. WC-90 - avec poids moléculaire de 83 à 90 kDa;
3. W-70 - avec un poids moléculaire de 66 à 78 kDa;
6. Paperons de poids moléculaire bas avec un poids moléculaire de 15 à 30 kDa.
Parmi les chapitres se distingués: des protéines constitutionnelles (une synthèse basale élevée ne dépendent pas d'effets stressants sur les cellules du corps), dont la synthèse est faible dans des conditions normales, mais lors des effets stressants sur la cellule augmente fortement . Les shaperons inductables appartiennent aux "protéines de choc thermique", dont la synthèse rapide est notée dans presque toutes les cellules soumises à tout effets stressant. Le nom "Les protéines de choc thermique" sont découlées du fait que pour la première fois que ces protéines ont été trouvées dans des cellules exposées à une température élevée.
Le rôle des chaperons dans les protéines pliantes
Dans la synthèse des protéines, la région N-terminale du polypeptide est synthétisée plus tôt que la région C-terminale. Pour former une conformation de protéines, sa séquence complète d'acides aminés est nécessaire. Par conséquent, lors de la synthèse de protéines sur le ribosome, la protection des radicaux réactifs (en particulier hydrophobe) est effectuée avec W-70.
WCH-70 est une classe de protéines de haute circuit présente dans toutes les sections de la cellule: cytoplasme, noyau, mitochondria.
Le pliage de nombreuses protéines de poids moléculaire élevé ayant une conformation complexe (par exemple, une structure de domaine) est effectuée dans un espace spécial formé par W-60. Fonction W-60 sous la forme d'un complexe oligomère composé de 14 sous-unités.
Le complexe Shaperone a une forte affinité pour les protéines, à la surface desquelles il existe des éléments caractéristiques des molécules non cuits (principalement des zones enrichies de radicaux hydrophobes). Trouver dans la cavité du complexe chaperon, la protéine se lie à des radicaux hydrophobes des sections apicales de W-60. Dans un environnement spécifique de cette cavité, isolément provenant d'autres molécules de cellules, le choix des conformations de protéines possibles se produit jusqu'à ce que la conformation de manière énergiquement la plus favorable soit la plus favorable.
La libération de protéines avec la conformation native formée est accompagnée de l'hydrolyse de l'ATP dans le domaine équatorial. Si la protéine n'a pas acquis une conformation native, elle reconquête alors avec le complexe Shaperone. Un tel pliage de protéines dépendant de la Shaper nécessite les coûts d'une plus grande quantité d'énergie.
Ainsi, la synthèse et le pliage des protéines procèdent à la participation de différents groupes de chapers qui empêchent les interactions indésirables des protéines avec d'autres molécules de cellules et les accompagnent à la formation finale de la structure native.
Le rôle des chapers de la protection des protéines cellulaires de dénaturer les effets stressants
Les chaperons impliquées dans la protection des protéines cellulaires résultant des effets de dénaturation, comme mentionné ci-dessus, font référence aux protéines du choc thermique (BTSH) et dans la littérature sont souvent notées comme HSP (protéine de choc thermique).
Sous l'action de divers facteurs de stress (haute température, hypoxie, infection, UFO, changement du milieu du milieu, changement de molarité du milieu, l'effet des produits chimiques toxiques, des métaux lourds, etc.) dans les cellules , la synthèse de BTSH est améliorée. Avoir une forte affinité pour des sections hydrophobes de protéines partiellement dénaturées, elles peuvent interférer avec leur dénaturation complète et restaurer la conformation native des protéines.
Il a été établi que l'exposition au stress à court terme augmente la production de BTSH et augmente la résistance du corps aux effets stressants à long terme. Ainsi, l'ischémie à court terme du muscle cardiaque au cours de la période de course avec une formation modérée augmente considérablement la stabilité du myocarde à l'ischémie à long terme. Actuellement, la recherche de méthodes biologiques pharmacologiques et moléculaires d'activation de la synthèse de BTSH dans les cellules est considérée comme une recherche prometteuse en médecine.
Maladies associées à la violation des protéines pliantes
Des calculs ont montré que seule une petite partie des variantes théoriquement possibles de chaînes de polypeptide peut prendre une structure spatiale stable. La plupart de ces protéines peuvent prendre de nombreuses conformations avec environ la même énergie Gibbs, mais avec des propriétés différentes. La structure principale de la majorité des protéines connues sélectionnées par évolution assure la stabilité exceptionnelle d'une conformation.
Cependant, certaines protéines hydrosolubles avec des conditions changent peuvent acquérir la conformation de peu de soluble, capable d'agrégation de molécules formant des dépôts fibrillaires dans les cellules, appelée amyloïde (de la lat. Amylum - amylum). Tout comme l'amidon, des gisements amyloïdes sont détectés lors de la peinture avec un tissu d'iode.
Cela peut arriver:
1. En cas d'hyperproduction de certaines protéines, entraînant leur concentration dans la cellule;
2. Lorsque dans les cellules ou la formation de protéines en eux, capable d'influencer la conformation d'autres molécules de protéines;
3. Lors de l'activation de la protéolyse des protéines normales du corps, la formation d'insoluble inclinée à l'agrégation de fragments;
4. À la suite de mutations de points dans la structure protéique.
En raison du dépôt d'amyloïde dans les organes et les tissus, la structure et la fonction des cellules sont perturbées, leurs changements dégénératifs et la croissance des cellules de tissu conjonctif sont observées. Les maladies se développent, appelées amylose. Pour chaque type d'amylose, un certain type d'amyloïde est caractéristique. Actuellement, plus de 15 maladies de ce type sont décrites.
Article de compétition "Bio / Mol / Text": Les protéines sont les principales molécules biologiques. Ils effectuent une variété de fonctions diverses: catalytique, structurelle, transport, récepteur et beaucoup d'autres. Même l'ADN bien connu ne joue que le rôle des "disques flash", conservant des informations sur les protéines, tandis que les protéines elles-mêmes "des fichiers". La vie sur terre peut être appelée protéine. Mais connaissons-nous vraiment la structure et le fonctionnement de ces substances? Jusqu'à présent, le secret reste la gorge de la protéine - le processus d'emballage spatial d'une molécule protéique, l'adoption par une protéine de forme strictement définie dans laquelle elle effectue ses fonctions.
Le sponsor général de la compétition, selon notre Crowdfund, est devenu entrepreneur Konstantin sinyushin Pourquoi il a un énorme respect humain!
Le sponsor du prix des spectateurs Sympathies était le cabinet "Atlas".
Sponsor de publication Cet article - Lev Makarov.
Protéines - Les biopolymères, qui peuvent être comparés aux billes, où les billes sont des acides aminés, interconnectées par des liaisons peptidiques (d'où un autre nom de protéines - polypeptides). Dans la cellule, les protéines sont synthétisées sur des machines moléculaires spéciales - des ribosomes. En laissant les ribosomes, la chaîne de polypeptide est pliée et la protéine prend une certaine conformation, c'est-à-dire une structure spatiale (Fig. 1). Il est essentiel que la protéine soit présente dans le corps sous une certaine forme, c'est-à-dire que la conformation doit être "appropriée" (natif). Le processus de pliage de la protéine et s'appelle le pliage (de l'anglais. pliant. - pliage, pose; Notez que le terme "pliage" s'applique non seulement aux protéines). La chose la plus intéressante est que des informations sur la structure tridimensionnelle sont "posées" dans la séquence même d'acides aminés. Ainsi, la protéine à prendre une structure native n'est requise que pour savoir, dans quelle séquence et quels résidus d'acides aminés y sont présents. Pour la première fois, cela a été prouvé en 1961 par Christian Anfinsen sur l'exemple de la ribonucléase pancréatique bovine (Fig. 2). Il convient de dire que, outre les protéines, dont la structure spatiale est strictement déterminée par la séquence d'acides aminés, il y a des protéines dits non structurées ( protéines intrinsèquement dépliées, IDPS): Certains fragments de telles molécules, et parfois des molécules entières, sont capables de recevoir de nombreuses conformations possibles à la fois et sont toutes de l'énergie «équivalente», et de telles protéines sont souvent retrouvées dans la nature et effectuent des fonctions importantes. Il existe un autre type de pliage, se produisant avec l'aide de protéines spéciales - des chaperons, mais un peu plus tard.
Figure 1. Manipulation du pliage d'un petit domaine α-spirale. L'effondrement de la chaîne de polypeptide de nombreuses protéines commence dans le ribosome pendant la transmission de la protéine (c'est-à-dire sa synthèse). La protéine de maturation sort des ribosomes à travers un tunnel spécial (sur la figure - une zone sombre dans une grande sous-unité), ce qui constitue un facteur important de l'effondrement de la chaîne et de l'extrémité C de la chaîne (contenant un carboxyle Le groupe) est fixé dans le ribosome et N-fin (contenant un groupe amino) "se déplace" à la sortie et "se bloque", lorsque 30 à 40 résidus d'acides aminés s'accumulent dans le tunnel. Dans le tunnel, des structures immatures compactées, une hélice α-hélice, des β-goujons et de petits domaines α-spirale peuvent être formées. Passes pliantes de monnaie en deux étapes: au début la chaîne incomplète ( U, déplié) va dans un état compacté ( C, compacté), qui acquiert ensuite une structure indigène ( N, natif.).
Figure 2. Ribonuclées et scientifiques pancréatiques de la paroielle et les scientifiques qui l'ont étudié. mais - Ribonucléase pancréatique taureau. Pour l'étude de la structure de cette enzyme anfinsen ( Anfinsen.) (b. ), Moore ( Moore.) (dans ) et stein (Stein.) (g. ) A reçu le prix Nobel en chimie (1972) ,. Sur l'exemple de cette protéine, le phénomène de répliqué a été montré pour la première fois - la formation spontanée de la structure tertiaire après dénaturation (c'est-à-dire une destruction). La valeur du pliage des protéines est qu'elle conduit à la formation d'une structure de protéines (natif) strictement définie dans laquelle elle fonctionne. Par exemple, dans l'expérience de la ribonucléase Anfinsen à la suite du repliement, elle a redoublé son activité enzymatique, c'est-à-dire qu'elle a commencé à catalyser la réaction biochimique à nouveau. Pour que cette enzyme fonctionne, cinq résidus d'acides aminés doivent être recueillis dans un seul centre catalytique (une pièce d'espace) d'endroits complètement différents: histidine (12), lysine (41), thréonine (47), histidine (119) et phénylalanine (120).
modèle de la base de données PDB (PDB ID 5D6U), portraits de scientifiques du site ru.wikipedia.org
La pertinence du problème
Le problème est que l'humanité avec toutes ses capacités de calcul et l'arsenal des données expérimentales n'a pas encore appris à construire des modèles qui décriraient le processus de pliage des protéines et prédire la structure protéique en trois dimensions en fonction de sa structure principale (c'est-à-dire que l'acide aminé séquence). Ainsi, il n'y a toujours pas de compréhension complète de ce processus physique.
La croissance explosive des projets génomiques a conduit au fait que de plus en plus de génomes sont séquencés et que les séquences d'ADN correspondantes et les ARN remplissent les bases de données sur l'exponentiel. En figue. 3 montre une augmentation du nombre de séquences d'acides aminés, ainsi qu'une augmentation du nombre de structures de protéines connues de 1996 à 2007. Il est clairement constaté que le nombre de structures bien connues est nettement inférieure au nombre de séquences. Au moment de la rédaction de cet article (août 2016), le nombre de séquences de la base de données UNIPARC est supérieur à 124 millions, tandis que le nombre de structures dans la base de données PDB ( Banque de données protéiques.) - Un peu plus de 121 mille, soit moins de 0,1% de toutes les séquences connues, et l'écart entre ces deux indicateurs augmente rapidement et augmentera probablement plus loin. Un retard aussi fort est associé à la complexité relative des méthodes modernes pour déterminer les structures. Dans le même temps, les connaissez-les est très important. Par conséquent, la question de l'utilisation de méthodes de calcul pour prédire les structures protéiques par leurs séquences est maintenant tranchante. En 2005, un magazine faisant autorité La science J'ai reconnu le problème de la protéine pliante l'un des 125 plus grands problèmes de la science moderne.
Figure 3. Comparaison des taux de croissance du nombre de séquences et de structures bien connues de 1996 à 2007. Sur l'axe horizontal, des années sont indiquées sur la verticale gauche - le nombre de séquences en millions ( ligne continue), à droite verticale - le nombre de structures en millions ( ligne pointillée). A clairement vu l'arriéré du nombre de structures connues sur le nombre de séquences. À ce jour, l'écart devint encore plus fort.
Après avoir lu le génome humain, de nombreux gènes humains sont devenus connus et, par conséquent, les séquences d'acides aminés codées par elles. Cependant, cela ne signifie pas que nous connaissons les fonctions de tous les gènes, en d'autres termes, nous ne connaissons pas la fonction des protéines codées par ces gènes. On sait que, à bien des égards, la fonction protéines peut être prédite par leur structure, bien que pas toujours ,. Par conséquent, le rêve chéri est la capacité de prédire la structure et, par conséquent, la fonction protéique le long de la séquence nucléotidique du gène.
Qu'est-ce qui est fait pour résoudre le problème?
Incorrectement, cependant, pense que nous ne savons rien du tout. Bien entendu, un grand nombre de faits sur le pliage ont été accumulés, les modèles de ce processus sont connus, diverses méthodes de sa modélisation ont été développées. Pour garder une trace du succès obtenu sur le point de résoudre le problème de pliage, une concurrence internationale pour prédire la structure spatiale des molécules de protéines - CASP a été créée ( Asestation critique des techniques pour la prédiction de la structure des protéines), va tous les deux ans (maintenant la concurrence est actuellement douze, elle a débuté en avril et se terminera en décembre 2016). Dans ce concours, les chercheurs se font concurrence, qui permettra mieux de prédire la structure de la protéine sur sa séquence d'acides aminés et la concurrence passe à l'aide d'une méthode à double aveugle (au moment de la compétition, la structure de la "énigme" est simplement inconnu; sa définition est complétée à chaque fois à la fin de la compétition). Jusqu'à présent, les structures des protéines ciblées n'étaient pas exactement prédits.
Il existe deux groupes de méthodes de prévision structurelle.
À premier Ce sont les soi-disant méthodes de modélisation "de zéro" (ab initio, de novoIl existe d'autres termes synonymères) lorsque les modèles ne sont construits que sur la base de la structure primaire, sans utiliser de méthodes comparatives avec des structures déjà connues, mais en utilisant toute la compréhension accumulée des biopolymères de la physique pliante des biopolymères. L'importance fondamentale de ces méthodes est qu'elles aident à comprendre les principes physicochimiques de la milage des protéines, à répondre à cette question brûlante - pourquoi la protéine se tourne donc et non autrement? Cependant, les inconvénients de ces méthodes constituent une complexité très plus grande du calcul et de la faible précision. Ces méthodes nécessitent des simplifications et des approximations, et sont également inefficaces pour prédire les structures de grandes protéines. En 2007, en raison de méthodes de modélisation de novo. Pour la première fois avec une grande précision, la structure de l'une des protéines de bactéries a été déterminée. Bacillus Halodurans.Mais cette protéine est relativement petite (112 résidus d'acides aminés) et pour obtenir un modèle précis, la capacité de plus de 70 000 ordinateurs personnels et un superordinateur était requis; De plus, à partir des 26 modèles obtenus, un seul s'est avéré être précis. Les méthodes de dynamique moléculaire (MD) vous permettent de décrire des événements moléculaires et sont capables de retracer le processus de pliage de la protéine dans une structure native: en 2010, il était possible de le faire au détriment de la puissance informatique de Un supercalculateur spécialement créé Anton. .
Ko deuxième Groupe de méthodes sont liés méthodes de modélisation comparable. Ils sont basés sur le phénomène homologie, c'est-à-dire la généralité de l'origine des objets (organes, molécules, etc.). Ainsi, le "prédicteur" a la possibilité de comparer la séquence protéique, dont la structure doit être modélisée, avec le gabarit, c'est-à-dire la protéine dont la structure est connue et qui est vraisemblablement un homologue, et sur la base de leur similitude pour créer un modèle avec des ajustements ultérieurs (des séquences similaires sont effondrées aux structures similaires). Ces méthodes sont maintenant plus populaires, car la prédiction de la structure des protéines est une tâche pratique importante et à ce jour, des moyens de calcul sont apparus, des bases de données, et il est également devenu connu que le nombre d'options possibles pour l'empilement des structures de protéines est limitée ( FIGUE. 4). Et laissez ces méthodes ne suppriment pas le problème du pliage des protéines, ils sont capables d'aider à résoudre des tâches pratiques spécifiques, tandis que d'autres se battent sur l'étude des questions plus fondamentales.
Figure 4. Dynamique d'identification de nouveaux types de frottement (options d'emballage). À l'axe horizontal, le temps (ans) est reporté, sur l'axe vertical gauche - la proportion de nouvelles gildes (plus en détail sur l'onglet) ( ligne continue), et sur l'axe vertical droit - le nombre total de structures ( ligne pointillée), classé dans la base de données Cath. Notez que cette base de données est engagée dans la classification structurelle des protéines. Il est donc fondamentalement de connaître les types possibles de friandres protéiques. Il est clairement constaté que, au fil du temps, de plus en plus de protéines sont classées, mais le nombre de variantes pliantes diminue.
Il convient de souligner que les méthodes modernes de prédire des structures protéiques nécessitent une puissance de calcul élevée et sont souvent effectuées sur des supercalculateurs ou en utilisant des réseaux informatiques distribués, tels que, par exemple, [Email protégé] et [Email protégé] . Tout le monde sera invité à participer à ces projets: il vous suffit d'exécuter le programme sur votre ordinateur jusqu'à ce qu'il soit nécessaire par l'utilisateur.
Des protéines à fabiting régulières
Connu des motifs de pliage de protéines. On pense maintenant que ce processus se produit en étapes: la première chaîne linéaire ayant une entropie zéro s'effondre rapidement avec l'éducation cluster statistique - pliage entropique . Puis survient effondrement hydrophobe: Les résidus d'acides aminés hydrophobes "se cachent" au fond de la molécule et hydrophile - "régler" sur la surface (voir ci-dessous). Le résultat de cette étape est la formation globule fondu. Après cela, la formation de connexions spécifiques (voir ci-dessous) et la protéine va dans l'état de vrai globulaEn même temps, l'énergie libre tombe fortement.
La dernière étape ne se produit pas lors du pliage de protéines non structurées - Idps..
Il convient de noter que pour chaque séquence d'acides aminés, il est théoriquement d'assumer de nombreux chemins qu'il peut aller à la conformation native. Cependant, il est connu que la protéine ne passe pas toutes les options possibles, mais déplace l'un des chemins possibles définis pour chaque séquence. Si la protéine a essayé toutes les options possibles, tandis que le chemin de la séquence simple de l'état natif dépasserait le temps d'existence de l'univers (Levintal Paradox)! Bien sûr, cela ne se produit pas: le temps de prise de la protéine de la structure native est une fraction d'une seconde. Il ressemble à une assemblée du cube de Rubik: de l'état du cube insuffisant à l'état de l'assemblé, vous pouvez venir avec de nombreuses manières différentes, mais celle qui la rend plus rapide et plus efficace, c'est-à-dire un certain chemin, est vaincu aux compétitions de vitesse de vitesse de cube. Trouve effectivement une telle manière - et il y a la tâche principale des méthodes de modélisation ab initio. (voir au dessus). La réponse à la question fondamentale du pliage ne sera pas facile dans la capacité de simuler indistinctement des structures, mais tout d'abord, de connaître et de justifier la manière de parvenir à une protéine d'un état indigène.
La valeur du pliage de coton doit être soulignée (Fig. 1), qui a été mentionnée ci-dessus, dans la formation de la structure de la protéine. Notez que la présence de ribosomes sur lesquelles la protéine est synthétisée, impose des ajustements sérieux au processus de pliage de la chaîne. Il faut toujours garder à l'esprit lors de la modélisation du pliage de protéines naturelles in vivo.. Le canal, qui s'avère être une chaîne en croissance, limite sa variabilité de conformation, et donc loin de tous les types de structures peuvent y être formés. De plus, la chaîne en croissance pousse constamment (un résidu d'acide aminé à chaque acte de translocation de translocation, c'est-à-dire la formation d'une nouvelle liaison peptidique et une promotion ultérieure de ribosome), et il sera donc logique de supposer que la conformation de la La chaîne dans le canal ribosomique a de telles qualités que la dureté et le vecteur, qui correspond aux propriétés de l'α-helix. De plus, l'orientation mutuelle des résidus d'acides aminés dans deux centres à l'intérieur des ribosomes est toujours le même type (équivalent), qui ne dépend pas de la nature de ces résidus, qui semble également contribuer à la formation d'α-helix. En effet, l'α-hélice est l'élément le plus typique de la structure secondaire des protéines. Ils ont été ouverts par Linus Pauling ( Liunus Pauling) et robert corey ( Robert Corey.) Qui, avec Walter Koltun ( Walter Koltun.) offert un nouveau type de modèles de molécules.
Dans le même temps, lorsque la n-extrémité (contenant un groupe amino) d'une chaîne de protéines en croissance sort du tunnel et immergée dans la solution, les conditions physico-chimiques de ce support commencent à fonctionner et la protéine commence à obéir leurs règles.
L'académicien biologiste moléculaire célèbre Alexander Spirin à cet égard marque trois différences entre le pliage in vitro. et in vivo.:
- Premièrement, la conformation de départ est différente: si dans les conditions expérimentales, la rénautage commence par un certain état de la chaîne déployée dans la solution, puis dans le cas de la gorge de ribosome, elle commence par une conformation particulière fournie par le canal ribosomal.
- Deuxièmement, avec le pliage de coton, le pliage commence par le N-fin, c'est-à-dire que le processus de direction de pliage est dirigé et dans le cas du pliage sans la participation des ribosomes, la recherche de conformation est effectuée à une fois la molécule entière.
- La troisième différence réside dans le fait que, dans le cas du pliage de coton, l'extrémité C de la chaîne protéique est fixée avec un ribosome, par rapport à une grosse particule, qui entraîne une stabilisation de structures intermédiaires (voir ci-dessus), et dans le cas du repliement in vitro. Cette stabilisation ne se produit pas.
Ces considérations prouvent une nouvelle fois que les problèmes biologiques ne peuvent pas être résolus «secs» à l'aide de méthodes de bioinformatique. Même le plus, il semblerait que les modèles d'ordinateur vérifiés peuvent être inexacts s'ils sont construits sans prendre en compte les facteurs fonctionnant activement dans la nature.
Pour résoudre le problème du pliage, les potentiels dits empiriques sont développés: des raisons jumelées de résidus, de liaisons d'hydrogène, de coins de torsion, de centres de chaînes latérales et de nombreux autres ,. Par exemple, le potentiel de solvation vous permet de prédire, à l'intérieur ou à l'extérieur de la protéine sera un résidu d'acide aminé (respectivement, vélo ou exposé) en fonction de son hydrophobicité. On sait que l'eau "amour" seul acides aminés ( hydrophile), ils seront probablement situés sur la surface de la molécule protéique, tandis que d'autres sont "pas comme" ( hydrophobe) et "cacher" dans les plus inaccessibles pour la région de solvant de la molécule, laissant d'autres résidus (figure 5). L'effet hydrophobe revêt une grande importance dans le pliage de la protéine.
Figure 5. L'hydrophobicité des acides aminés affecte leur répartition spatiale (sur l'exemple de l'une des déshydrogénases humaines). Les acides aminés hydrophiles sont montrés fleur bleue, hydrophobe - rouge. On peut voir que les résidus hydrophiles ont tendance à être situés sur le solvant ouvert pour le solvant, tandis que l'hydrophobe - dans les zones fermées de la molécule.
base de données PDB (PDB ID 5ICS)
Un aspect important de la formation d'une structure protéique à toutes les étapes est la formation de liens entre les radicaux (chaînes latérales) des résidus d'acides aminés. Ils sont différents: hydrophobe, électrostatique et autres. Un mode de réalisation intéressant est la formation de liaisons disulfure ("ponts") en raison de l'interaction des chaînes latérales de cystéine des chaînes de soufre. Par exemple, dans la célèbre ribonucléase, pour l'étude de la structure dont le prix Nobel a été donné, quatre de ces liens. Cependant, tout n'est pas si simple ici. Si la chaîne protéique comprend deux atomes de soufre appartenant à la cystéine, il est facile de dire qu'un pont disulfure peut se former. Mais si les atomes de soufre, par exemple, dix et, en conséquence, cinq liaisons SS sont formées, nous ne pouvons donc pas dire que les atomes de soufre interagiront par paires d'une autre (et la protéine peut). Selon les calculs de Thomas Creiton ( Thomas Creighton) Si dans des liaisons disulfure de protéines 5, le nombre de combinaisons possibles est déjà 945, si ces liaisons 10, le nombre d'options est de 654 729 075 et avec 25 liaisons disulfure, ce nombre dépasse 5 quadrillions quadrillions (plus de 5,8 × 10 30). Et une seule option est mise en œuvre dans la protéine, et d'ailleurs est toujours la même chose! Il convient de noter qu'il est vrai pour l'auto-organisation des protéines in vitro. ("Dans un tube à essai", "en verre", c'est-à-dire dans les conditions de l'expérience, et non dans un organisme vivant) dans des conditions appropriées, et in vivo. (dans l'organisme vivant) L'auto-organisation des obligations disulfure ne se produit pas. Leur éducation catalyse une enzyme spéciale - protéindisulfidisomeraza , ou alors PDIqui est également capable de "corriger" les erreurs en cas de formation incorrecte de la communication SS, ajustant ainsi le processus du pliage ,.
Il est important de comprendre que le processus de formation de la structure finale de la protéine est non seulement dans la simple chaîne de pliage. Dans les cellules, les protéines sont soumises à de l'acétylation, de la glycosylation et de nombreuses autres modifications. Par exemple, par exemple, le nombre d'acides aminés différents dans les protéines dépasse le 20 connu de 20 ("Magique vingt", selon l'expression articulée du lauréat nobel de Francis Creek). De plus, pour la formation de protéines complexes (oligomères), la formation de liaisons spécifiques entre les proterriers individuels (par exemple, dans la molécule d'hémoglobine, quatre protystèmes, c'est-à-dire des chaînes synthétisées séparément). Pour de nombreuses protéines, en particulier les enzymes, la fixation du groupe prothétique est importante, c'est-à-dire une composante non particulière. D'autres conversions peuvent survenir.
De nombreux autres modèles de pliage de protéines sont connus. Le voile est progressivement levé. Cependant, la photo est encore loin de la holistique. Les succès de la prédiction des structures ne sont que épisodiques. À cet égard, la communauté scientifique a fait l'étape curieuse suivante: elle a attiré un large public à résoudre le problème, créant un jeu Plie le. . Tout le monde peut participer à la concurrence mondiale. L'essence du jeu est de minimiser la chaîne protéique aussi compacte que possible, c'est-à-dire d'apporter une molécule protéique dans un tel état dans lequel l'espace libre à l'intérieur du planeur le moins aussi peu que possible - il est précisément sous cette forme que les protéines sont les protéines. présent dans la nature (Fig. 6). Du point de vue de la thermodynamique, cet état correspond à un minimum d'énergie libre ,. La molécule la plus compacte est obtenue que les moindre cavité et les zones hydrophobes ouvertes, les zones hydrophiles plus ouvertes, les liaisons hydrogénées dans les structures des feuilles de β, les "collisions" moins d'atomes, plus le nombre de points est accumulé. . Ainsi, le plus grand nombre de points reçoivent un modèle avec la plus petite énergie libre. La plupart des joueurs Plie le. Ils n'ont qu'une petite formation biochimique ne l'a pas du tout. Le jeu est basé sur les algorithmes de Rosetta et n'est pas des structures de modélisation de novo.Ce qui, comme les auteurs sont correctement remarqués, c'est toujours un problème extrêmement difficile.
Figure 6. Comparaison de différentes formes de représentation de modèles de structures de protéines (sur l'exemple de l'un des transferts humains). mais - forme, démontrant clairement les types de structures secondaires. b. - une forme montrant l'emplacement réel des atomes de la molécule protéique dans l'espace ( Remplissage de l'espace.). Il est clairement constaté que les molécules de protéines sont très compactisées, il y a peu d'espace libre entre les atomes.
base de données PDB (PDB ID 5CU6)
Groupe de joueurs Plie le. Participe à la CASP. Le jeu a déjà montré son efficacité dans la prévision des structures et même une efficacité accrue par rapport à d'autres méthodes, et a également résolu le grave problème scientifique de la structure de la protéase de virus des singes immunodéficités, que la science ne pouvait pas résoudre plus de décennies.
S'exprimant de l'utilisation de méthodes différentes et de moyens de résoudre le problème en discussion, il faut toujours oublier que toutes les séquences ne peuvent pas être déployées strictement d'une certaine manière. Probablement, nous examinons les résultats auxquels l'évolution est venue à ce jour, nous ne voyons que ces séquences pouvant être pliées, car elles ont bien exécuté leurs fonctions et ont été soutenues par la sélection.
"Gouvernante" pour les protéines - chaperons
En parlant de pliage, nous nous sommes concentrés sur l'autonomie relative de ce processus: la molécule protéique prend une certaine conformation sur la base de sa structure primaire, et elle survient dans des conditions physicochimiques spécifiques (qui est importante) (acidité, température, nature solvable, etc. .). Néanmoins, il ne devrait pas y avoir d'impression que le pliage est absolument indépendant, en particulier pour les grandes protéines. Nous venons de mentionner l'enzyme PDI qui aide l'écureuil à tourner correctement. En plus de cette enzyme, il y en a d'autres (par exemple, PPI - PEPTIDYLAD-CIS / TRAN ISOMERASE ). Mais les enzymes ne sont pas le seul groupe de protéines qui contribuent à se transformer correctement en d'autres protéines. Un autre groupe spécial de protéines joue un rôle important dans le pliage. Ils sont appelés chapers.
Chaperons - des protéines complexes avec conservateur (c'est-à-dire un petit mécanisme d'action changeant évolutif) dans tous les royaumes de la faune. Cela est compréhensible: leur rôle dans la vie cellulaire est énorme. Comme mentionné ci-dessus, la chaîne de protéines de maturation sort du ribosome. Elle est toujours immature et demeure dans l'état dit "fondu". De telles molécules immatures sont soumises à l'influence pervec de l'environnement: elles peuvent interagir avec d'autres protéines cellulaires, formant les agrégats, ce qui peut entraîner des maladies, par exemple la maladie d'Alzheimer ou Parkinson. Mais il y a aussi un «droit», qui peut (et devrait) être dirigé par le développement de protéines, est le chemin qui dirigera le globule fondu dans un état indigène. Ici et aidez les chaperons, "podkarayuyu" et des chaînes de protéines excitantes à la sortie du tunnel ribosomal et guidant ainsi des protéines non mûres qui sont sur un carrefour fatidique dans la bonne voie. Les chaperons sont appelées donc aucun accident: avant en Angleterre, une dame expérimentée âgée a appelé cela, qui a accompagné la jeune fille qui a publié pour la première fois sous sa direction et la conserva des contacts mal conçus. (Le terme "shaperone" et est maintenant utilisé dans des valeurs fermées.) Les chaperons ne sont pas spécifiques à différentes séquences d'acides aminés de chaînes naissantes, mais elles peuvent distinguer les protéines matures de l'immature et agir sur ce dernier.
Le groupe le plus important de chaperons - shaperonines. Leur structure est intéressante: ce sont des kegs composés de deux anneaux. La protéine pliante tombe à l'intérieur de la shaperonine et l'entrée est fermée par un "capuchon" spécial ou la fermeture des bords des blocs à partir duquel la bague est constituée de sorte que la molécule protéique ne quitte pas la chaperonine à l'avance ( FIGUE. 7). Dans un tel état protégé, la protéine peut enfin prendre une conformation indigène. Jusqu'à présent, les processus se produisant à l'intérieur des barils de chaperonin sont petits.
Figure 7. Représentation schématique de deux types de shaperonines - I et II. mais - Les chaperonines de type I sont caractéristiques des bactéries (chaperon Girelle A une structure de baril composée de deux anneaux, dans chaque 7 "blocs"; à l'intérieur de la chaperonine - une chambre dans laquelle la conversion du globule fondu dans l'indigène; Baril ferme "couvercle" - Groes.); b. - Les chaperonines de type II caractéristiques des archaees et des eucaryotes (ici chacune des deux anneaux se compose de 8 "blocs"; la fermeture de la chambre ne se produit pas en raison de la connexion du "couvercle", mais selon le mécanisme de la lentille de la caméra ).
Il faut dire que les chaperons ne participent non seulement au pliage de chaînes de maturation, mais aident également les structures de protéines "cassées" survenues dans une cellule à la suite de certains impacts, prennent à nouveau la conformation correcte. La raison la plus typique de ces "ventilations" - choc thermique, c'est-à-dire la température. À cet égard, d'autres chapelles sont souvent utilisées - des protéines de choc thermique ( protéines de choc thermique, HSP) ou des protéines de stress. Les Shaperons effectuent d'autres fonctions importantes dans une cellule, par exemple, le transport des protéines à travers les membranes et un assemblage de protéines oligomères.
Conclusion
Ainsi, les conditions suivantes sont strictement nécessaires pour le pliage de la protéine: structure primaire, des conditions physicochimiques spécifiques, ainsi que deux groupes de protéines auxiliaires - des enzymes spécifiques et non spécifiques.
Résumant, disons que la gorge protéique est l'un des problèmes centraux de la biophysique moderne. Et bien qu'il existe un grand arsenal de données sur ce phénomène, il est toujours ininterrompu, ce qui est finalement exprimé, finalement, dans l'impossibilité de prédire la structure tridimensionnelle basée sur la séquence d'acides aminés (ceci s'applique également au grand oligomère , protéines). Succès dans cette zone, et en particulier la modélisation de novo. (2005). La science. 309
, 78–102;
Le pliage est le processus de pose d'une chaîne polypeptidique allongée dans la structure spatiale tridimensionnelle correcte. Pour assurer le pliage, un groupe de protéines auxiliaires appelées Shaperons (chaperon, Franz est utilisé. - Satellite, Nannik). Ils empêchent l'interaction de protéines nouvellement assises, isolez les sections hydrophobes de protéines du cytoplasme et «retirez-les» à l'intérieur de la molécule, les domaines de protéines sont correctement positionnés. Les chaperons sont représentées par des familles composées de structures homologues et de fonctions de protéines qui diffèrent par la nature de l'expression et la présence dans différents compartiments cellulaires.
En général, les chaperons contribuent à la transition de la structure des protéines du niveau primaire au Tertiaire et au quaternaire, mais elles ne font pas partie de la structure de protéines finale.
Les protéines novoyées après avoir accédé aux ribosomes pour un fonctionnement correct doivent être posées dans des structures tridimensionnelles stables et restent tout au long de la vie fonctionnelle de la cellule. Maintenir le contrôle de la qualité de la structure de la protéine et est effectué par des chapers catalysant la pose de polypeptides. L'assemblage des polyprotéines et la pose de complexes multicellulaires est également effectué par des chapers. Les shaperons se lient à des zones hydrophobes de protéines mal posées, aident-les à boucler et à obtenir une structure natale stable et empêchent ainsi leur inclusion chez des agrégats insolubles et non fonctionnels. Au cours de sa vie fonctionnelle, la protéine peut être soumise à divers stress et dénaturation. De telles protéines en partie dénaturées peuvent être, d'une part, la cible des protéases, deuxièmement, agrégat et, troisièmement, s'intégrer à la structure native avec l'aide de chapers. L'équilibre et l'efficacité avec lesquels ces trois procédés sont déterminés par le ratio des composants impliqués dans ces réactions.
Transport de nombreuses protéines d'un compartiment à un autre.
Participation à des chemins de signalisation. Par exemple, la présence de HSP70 est nécessaire pour activer la phosphatase, qui par la déphosphorylation inhibe la protéincinase JNK, le composant du signal d'apoptose induit par contrainte, c'est-à-dire HSP70 fait partie du chemin de signalisation antipoptotique.
Réglementation des fonctions de différentes molécules. Par exemple, le récepteur de stéroïdes située dans le cytoplasme est associé à HSP90; Le ligand tombant dans le cytoplasme se joint au récepteur et déplace le chaperon du complexe. Après cela, le complexe du récepteur de ligand acquiert la possibilité de se lier à l'ADN, migre vers le noyau et exécute la fonction facteur de transcription.
En perturbation des fonctions des chaperons et de l'absence de pliage dans la cellule, les sédiments protéiques sont formés - l'amylose se développe. L'amyloïde est une glycoprotéine, dont la composante principale est des protéines fibrillaires. Ils forment des fibrilles qui ont une structure smulosicroscopique caractéristique. Les protéines amyloïdes fibrillaires sont hétérogènes. Il y a environ 15 variantes d'amylose.
Prions
Il semble que la pliage avec la participation de Foldas et de Chaperon conduit à la bonne. La structure la plus optimale dans les relations énergétiques et fonctionnelles. Cependant, ce n'est pas le cas. Il existe un groupe de maladies neurologiques graves dues à un pliage inapproprié d'une, une protéine tout à fait une certaine protéine.
Il est connu que le PRP peut exister dans deux conformations - "en bonne santé" - PRPC, qu'il a dans des cellules normales (C - de l'anglais. Cellulaire - "cellulaire"), dans lequel les spirales alpha prévalent et "pathologique" - PRPSC , En fait, prions (SC-de la tremblante), pour lequel la présence d'un grand nombre de bêta-teneur est caractérisée.
La protéine d'arrivée avec une structure tridimensionnelle anormale est capable de catalser directement la transformation structurelle de la protéine cellulaire normale homologue en soi une (arrivée) similaire, joignant la protéine cible et en modifiant la conformation. En règle générale, l'état de la prion de la protéine est caractérisé par la transition de l'α-hélice de la protéine dans les calques β.
Si vous entrez dans une cellule saine, PRPSC catalyse la transition de la Cell PRPC à la conformation du Subront. L'accumulation de la protéine Prion est accompagnée de son agrégation, la formation de fibrilles hautement ordonnées (amyloïdes), qui conduisent à la décès de la cellule. Le prion libéré semble pouvoir pénétrer dans les cellules voisines, causant également leur mort.
La protéine PRPC fonctionne dans une cellule saine - maintien de la qualité de la coquille de myéline, qui, en l'absence de cette protéine, amincissez progressivement. Dans la norme, la protéine PRPC est associée à une membrane cellulaire, glycosylée par le résidu d'acide sialique. Il peut effectuer des transitions cycliques à l'intérieur de la cellule et de retour à la surface pendant l'endo et l'exocytose.
Jusqu'à la fin, le mécanisme de survenance spontanée d'infections à prions n'est pas claire. Il est considéré (mais pas encore complètement prouvé) que les prions sont formés à la suite d'erreurs dans la biosynthèse des protéines. Les mutations de gènes codant sur les arrivées (PRP), les erreurs de diffusion, les processus de protéolyse sont considérés comme les principaux candidats du mécanisme de la survenue des prions.
Ainsi, les prions constituent une classe spéciale d'agents infectieux, purement protéines, d'acides non nucléiques causant des maladies graves du système nerveux central chez l'homme et un certain nombre d'animaux plus élevés (t. N. «Infections lentes»).
Il y a des données qui font des raisons de croire que les prions ne sont pas seulement des agents infectieux, mais ont également des fonctions dans des bioprocédés normales. Par exemple, il existe une hypothèse selon laquelle à travers les prions est effectuée par le mécanisme du vieillissement stochastique déterminé génétiquement déterminé.
Prions - les seuls agents infectieux connus dont la reproduction se produit sans la participation des acides nucléiques.
Dans la seconde moitié du XXe siècle, les médecins ont confronté une maladie humaine inhabituelle - progressivement la destruction progressive du cerveau, résultant de la mort des cellules nerveuses. Cette maladie a reçu le nom de l'encéphalopathie spongieuse. Des symptômes similaires étaient connus depuis longtemps, mais ils n'ont pas été observés chez une personne, mais chez les animaux (grattant des moutons), et pendant une longue période, ils n'ont pas trouvé de connexion raisonnable suffisante entre eux.
Un nouvel intérêt pour les étudier survenus en 1996, lorsqu'une nouvelle forme de la maladie est apparue au Royaume-Uni, indiquée comme «une nouvelle version de la maladie de Creitzfeldt-Jacob.
Un événement important était la propagation de «la rage de vache» au Royaume-Uni, dont l'épidémie était d'abord en 1992-1993, puis en 2001, plusieurs États européens, mais néanmoins, l'exportation de viande vers de nombreux pays n'a pas été interrompue. La maladie est associée à l'utilisation de la farine osseuse "évidente" dans les aliments alimentaires et les prémélanges fabriqués à partir de la carcasse des animaux tombés ou malades, éventuellement et n'avaient pas de signes évidents de la maladie.
Les moyens de transférer le facteur de causalité de la maladie, les mécanismes de pénétration des prions dans le corps et la pathogenèse de la maladie ne sont pas encore suffisamment.
Prions de mammifères - Sovipitaux de l'encéphalopathie spongonienne
Gratter les moutons et la chèvre défilement ovprpsc
Encéphalomyopathie transmissive Mink (dix) prion dix et mkprpsc
Maladie chronique de la maladie du cerf (CWD) et de l'orignal CWD PuitPRPSC
Bétail de l'encéphalopathie flexible (HECC) Vache de vache BOVPPPSC
Encéphalopathie spongieuse Féline (Hek) Chats Prion Gek Feprpsc
Encéphalopathie spongie Unité exotique (Eue) Antelope et Big Kund Eue Piquer NYAPRPSC
Kuru Peut piquer huprpsc
Maladie de Crazzfeld-Jacob (BKY) PENSIONS PIÈCES BKA HUPRPSC
(Nouveau) Variante Creutzfeldt-Jakob Maladie (VCJD, NVCJD) Personnes VCJD HUPRPSC
Syndrome de Herstrene-Strocera-Sheinkers (GSS) GSS Les gens arrivent HUPRPPSC
Fatal Famille Insomnia (FSB) Personnes Piquer FSB HUPRPS
Une personne peut être infectée avec les prions contenus dans la nourriture, car ils ne sont pas détruits par les enzymes du tractus digestif. Comme ils ne sont pas adsorbés par les murs intestinaux, ils peuvent pénétrer dans le sang que par des tissus endommagés. En fin de compte, ils tombent dans le système nerveux central. La nouvelle version de la maladie de CreeSzfeldt-Jacob (NVCJD) (NVCJD) est donc transférée, que les personnes sont infectées après avoir consommé de bœuf contenant des tissus nerveux des têtes de bovins, une encéphalopathie haussière malade (BSE, la rage de vache).
En pratique, la possibilité que des prions infectent le corps avec des souris de goutte d'air sont prouvées.
Les prions peuvent pénétrer le corps et la parentérale. Cas d'infection à l'administration intramusculaire de médicaments faite de la glande d'hypophyse humaine (principalement des hormones de croissance pour le traitement des nains), ainsi que de l'infection cérébrale avec des outils pour les opérations neurochirurgicales, car les prions sont résistants aux méthodes de stérilisation thermique et chimique actuellement utilisées. Cette forme de la maladie de Creeitzfeldt-Jacob est indiquée comme non hydrogène (1CJD).
Avec certaines conditions inconnues, une transformation spontanée de la protéine des prions peut survenir dans le corps humain du prion. Donc, la soi-disant maladie Cratetzfeldt-Jacob (SCJD) se produit, décrite pour la première fois en 1920, indépendamment les unes des autres par Gansa Gerhard Kreitzfeldt et Alphonace Maria Jacob. Il est supposé que l'occurrence spontanée de cette maladie est associée au fait que, dans le corps normal du corps humain, il y a un petit nombre de prions, qui sont effectivement éliminés par l'appareil cellulaire de Golgi. La violation de cette capacité de cellules de «auto-nettoyage» peut entraîner une augmentation du niveau des prions au-dessus de la limite admissible de la norme et de leur plus grande distribution incontrôlable. La raison de la survenue de la maladie sporadique Creeitzfeldt-Jacob selon cette théorie est une violation de la fonction du dispositif de Golgi dans les cellules.
Un groupe spécial de maladies à prions sont des maladies héréditaires (congénitales) provoquées par une mutation d'un gène protéique de prion, qui rend une protéine de prion émergente plus susceptible de changer spontanée de la configuration spatiale et de les transformer en prions. La forme héréditaire des maladies héréditaires comprend la forme héréditaire de Craitizfeldt-Jacob (FCJD), qui est observée dans un certain nombre de pays du monde. Avec la pathologie des prions, la plus forte concentration de prions a été trouvée dans le tissu nerveux des personnes infectées. Les prions se trouvent dans le tissu lymphatique. La présence de prions dans les fluides biologiques, y compris la salive, n'a pas encore été confirmée de manière unique. Si l'idée de l'émergence constante d'un petit nombre de prions est vraie, on peut supposer que de nouvelles méthodes de diagnostic plus sensibles ouvriront ce nombre de prions dispersés sur divers tissus. Dans ce cas, cependant, il sera discuté du niveau "physiologique" des prions, qui ne sont pas une menace pour l'homme.
