Składane cząsteczki białka. Dlaczego łańcuch białkowy stwierdza jedyne poprawne układanie wśród wielu opcji. Co jest powszechne w białku i wszechświata
W procesie syntezy łańcuchów polipeptydowych są one transportowane przez membrany, podczas montażu białek oligomerycznych, pojawiają się pośrednie niestabilne konformacje, podatek na agregację. Na nowo syntesyzowanym polipeptydzie istnieje wiele rodników hydrofobowych, które w strukturze trójwymiarowej są ukryte wewnątrz cząsteczki. W związku z tym, w momencie powstania rodzimego konformacji, reszty reakcyjne reszty aminokwasowe niektórych białek powinny być oddzielone od tych samych grup innych białek.
We wszystkich znanych organizmach z Prokaryotov do wyższych eukariotów znaleziono białka, zdolne do wiązania z białkami, które są w niestabilnym, podatnym na agregację. Są w stanie ustabilizować ich konformację, zapewniając składane białka. Te białka nazywano "opiekunami".
1. Klasyfikacje opiekuńczych (W)
Zgodnie z masą cząsteczkową wszystkie opiekunowie można podzielić na 6 głównych grup:
wysoka masa cząsteczkowa, z masą cząsteczkową od 100 do 110 KD;
W-90 - z masą cząsteczkową od 83 do 90 CD;
W-70 - z masą cząsteczkową od 66 do 78 KD;
pomocniki o niskiej masie cząsteczkowej z masą cząsteczkową od 15 do 30 KD.
Wśród czołgów wyróżnia się: białka konstytucyjne (wysoka podstawowa synteza, której nie zależy od stresujących wpływów na komórki ciała), i indukowalne, których synteza jest słaba w normalnych warunkach, ale podczas stresujących skutków na komórkę gwałtownie wzrasta . Intukcyjne shaperons odnoszą się do "białek wstrząsów cieplnych", której szybka synteza jest znana w prawie wszystkich komórkach, które są poddawane wszelkim stresującym skutkom. Nazwa "Białka wstrząsy ciepła" powstały w wyniku faktu, że po raz pierwszy te białka znaleziono w komórkach, które były narażone na wysoką temperaturę.
2. Rola opiekuńców w składanych białek
W syntezie białek, region N-końcowy polipeptydu jest zsyntetyzowany wcześniej niż region C-końcowy. Aby utworzyć konformację białka, jego pełna sekwencja aminokwasowa jest potrzebna. Dlatego podczas syntezy białka na rybosomie ochrona rodników reaktywnych (zwłaszcza hydrofobik) przeprowadza się z W-70.
W-70 to klasa białek wysokiej obwodu, który jest obecny we wszystkich komórkach komórki: cytoplazma, rdzeń, er, mitochondria. W obszarze karboksylowego końca łańcucha pojedynczego polipeptydowego Korcach znajduje się fabuła utworzona przez aminokwasy w postaci rowka. Jest w stanie wchodzić w interakcje z odcinkami cząsteczek białkowych i rozmieszczonych łańcuchów polipeptydowych o długości 7-9 aminokwasów wzbogaconych rodnikami hydrofobowymi. W syntezowym łańcuchu polipeptydowym, takie strony napotykają się co 16 aminokwasów.
Składanie wielu białek masy cząsteczkowej o złożonej konformacji (na przykład strukturę domeny) przeprowadza się w specjalnej przestrzeni utworzonej przez W-60. W-60 Funkcja w postaci kompleksu oligomerycznego składającego się z 14 podjednostek (rys. 1-23).
EC-60 tworzą 2 pierścienie, z których każdy składa się z 7 podjednostek podłączonych do siebie. S-60 Subunita składa się z 3 domen: wierzchołkowych (górnych), pośrednich i równikowych. Górna domena ma wiele reszt hydrofobowych w obliczu pierścieni utworzonych przez podjednostki. Domena równikowa ma działkę wiązania ATP i ma aktywność ATP-AZNA, tj. Jest zdolny do hydrolizowania ATP do ADP i H 3 PO 4.
Kompleks Shaperone ma wysoką powinowactwo do białek, na powierzchni, której są elementy charakterystyczne dla cząsteczek nieuzornictwa (głównie obszary wzbogacone rodniki hydrofobowe). Znalezienie wnęki kompleksu opiekuńczego, białko wiąże się z rodami hydrofobowymi sekcji wierzchołkowych W-60. W określonym podłożu tej wnęki, w izolacji z innych cząsteczek komórek istnieje popiersie ewentualnej konformacji białka, aż do jedynej, energia najbardziej dochodowej konformacji zostanie znaleziona.
Uwalnianie białka z utworzoną natywną konformacją towarzyszy hydroliza ATP w domenie równikowej. Jeśli białko nie nabyło natywnej konformacji, to ponownie komunikuje się z kompleksem Shaperone. Taka zależna od składania się na formach białek wymaga kosztów dużej ilości energii.
Zatem synteza i składanie białek postępują z udziałem różnych grup kili, które uniemożliwiają niechciane interakcje białek z innymi cząsteczkami komórkowymi i towarzyszą im do ostatecznego tworzenia się struktury natywnej.
4. Choroby związane z naruszeniem składanych białek
Obliczenia wykazały, że tylko niewielka część teoretycznie możliwych wariantów łańcuchów polipeptydowych może zająć jedną stabilną strukturę przestrzenną. Większość z tych białek może zająć wiele konformacji z w przybliżeniu tych samych energii Gibbs, ale z różnymi właściwościami. Podstawową strukturą większości znanych białek wybranych przez ewolucję zapewnia wyjątkową stabilność jednej konformacji.
Jednak niektóre rozpuszczalne w wodzie białka z zmianami mogą nabywać konformację słabo rozpuszczalną zdolną do agregacji cząsteczek tworzących fibrylowanych osadów w komórkach, określanych jako amyloid (z lat. amylum -skrobia). Podobnie jak skrobia, osady amyloidowe są wykrywane podczas malowania tkaniną jodu. To może się zdarzyć:
z hiperprodukcją niektórych białek, co powoduje ich koncentrację w komórce;
jeśli w ich komórkach lub tworzenie się białek w nich, zdolny do wpływu na konformację innych cząsteczek białkowych;
aktywację proteolizy normalnych białek ciała, z tworzeniem nierozpuszczalnego, nachylonego do agregacji fragmentów;
w wyniku mutacji punktowych w strukturze białka.
W wyniku osadzania amyloidu w narządach i tkankach, struktura i funkcja komórek są zakłócane, ich zmiany zwyrodnieniowe i wzrost tkanki łącznej lub komórek glejowych. Rozwijają się choroby, zwane amydami. Dla każdego rodzaju amyloidozy charakterystyczny jest pewien rodzaj amyloidu. Obecnie opisano ponad 15 takich chorób.
Choroba Alzhemera
Choroba Alzhemera jest najczęściej zauważona? -Myloidoza układu nerwowego, z reguły, uderzających ludzi o starość i charakteryzuje się postępującym zaburzeniem pamięci i pełnej degradacji jednostki. W tkance mózgowej jest przełożona? -Bylid - białko, tworząc nierozpuszczalne włókien, zakłócając strukturę i funkcje komórek nerwowych. ? -Milaid jest produktem zmian w zakresie zgodności z normalnego białka ludzkiego ciała. Uformowany jest z większego poprzednika z częściową proteolizą i jest syntetyzowany w wielu tkankach. ? -Milaid, w przeciwieństwie do normalnego poprzednika zawierającego wiele sekcji? - ma strukturę wtórnej?
Powody naruszenia składania rodzimych białek w tkance mózgu nadal muszą być znalezione. Być może z wiekiem synteza opiekuńczych jest zmniejszona, zdolna do uczestniczenia w tworzeniu i utrzymaniu rodzimego białka zgodny lub aktywność proteaz wzrasta, co prowadzi do wzrostu stężenia białka, skłonność do zmiany konformacji.
Choroby prionowe
Prion stanowią specjalną klasę białek z nieruchomościami zakaźnymi. Znajdowanie się w ludzkim ciele lub spontanicznie powstanie w nim, są w stanie spowodować poważne nieuleczalne choroby CNS, zwane chorobami prionowymi. Nazwa "Prions" pochodzi z skrótu angielskiej frazy białkowa cząstka zakaźna- Cząstka zakaźna białka.
Dolne białko jest kodowane przez to samo, jak to normalne analogowe, tj. Mają identyczną strukturę pierwotną. Jednak dwie białka mają inną konformację: dolne białko charakteryzuje się wysoką zawartością? - Othing, podczas gdy proteina normalne ma dużo? Dutowe działki. Ponadto białko booby jest odporne na działanie proteaz i, wchodząc do tkaniny mózgu lub kucie tam spontanicznie, przyczynia się do konwersji normalnego białka do subruk w wyniku interakcji międzybrasowych. Tak zwany "rdzeń polimeryzacji", składający się z agregowanych białek prionowych, do których można dołączyć nowe cząsteczki proteinowe. W rezultacie w ich strukturze przestrzennej występują konformacyjne przegrupowania charakterystyczne dla białek prionowych.
Istnieją przypadki dziedzicznych form chorób prionowych spowodowanych mutacjami w strukturze tego białka. Jednak możliwe jest, aby zarażać osobę z białkami prionowymi, co prowadzi do choroby prowadzącej do śmierci pacjenta. W związku z tym Kuru jest chorobą związkową Aborygenowej Nowej Gwinei, której epidemiczny charakter jest związany z tradycyjnym kanibalizmem w tych plemionach i transmisji z zakaźnego białka z jednej osoby do drugiej. W związku z zmianą obrazu ich życia choroba ta praktycznie zniknęła.
Oszałamiająca gra opracowała naukowców z University of Washington (USA). Program o nazwie Fold.it jest modelem do składania białek w strukturach trójwymiarowych. Gamer musi spróbować uczynić go najbardziej udanym sposobem. Program zostanie załadowany prawdziwymi danymi na tych, właśnie wymyślono białka, które są niezrozumiały, jak złożone. Wyniki przejdą przez Internet do centrum przetwarzania, gdzie będą sprawdzane na superkomputerowi (od jesieni, i do tej pory program już położył zagadki, więc teraz działa jako symulator).
W rzeczywistości wszyscy gracze naszego świata spędzają miliardy ludzkich godzin na bezużyteczne dla gier ludzkości, takich jak Wow, Counter-Strike lub Solitaire "Kosyanka". Jednocześnie mogą skuteczniej korzystać z inteligencji: na przykład, obracając białka na ekranie ich monitora. Jest to również interesujące na swój sposób.
Jeden z deweloperów gry, profesor biochemii David Baker, szczerze wierzy, że gdzieś na świecie są talenty, które mają wrodzoną zdolność do obliczenia modeli 3D białek w umyśle. Niektóre 12-letni chłopiec z Indonezji zobaczy grę i będzie w stanie rozwiązać zadania, które nie są nawet superkomputerami. Kto wie, może tak naprawdę ludzie mają?
Każde białko (w organizmie człowieka jest ponad 100 000 gatunków), jest długi cząsteczkę. Aby przewidzieć, co zawiły formularz weźmie tę cząsteczkę w pewnych warunkach (i czy jest zdolny do poniesienia w ogóle jako stały formularz) - zadanie najwyższego stopnia złożoności. Modelowanie komputerowe jest procesem wrażliwym na zasobami, ale jednocześnie krytyczne w farmaceutykach. W końcu, nie wiedząc, że kształt białka nie może symulować jego właściwości. Jeżeli te właściwości są użyteczne, białka można syntetyzować i na bazie, aby uzyskać nowe skuteczne preparaty, na przykład do leczenia raka lub AIDS (Nagroda Nobla jest gwarantowana w obu przypadkach).
Obecnie setki tysięcy komputerów w rozproszonej sieci komputerowej pracuje nad przekonującym modelu każdej nowej cząsteczki białka, ale naukowcy z University of Washington oferują inny sposób: nie głupi popiersie wszystkich opcji, ale intelektualny brainstorming przez komputer gra. Liczba opcji jest zmniejszona o rzędu wielkości, a superkomputer dokona odpowiednich parametrów składania znacznie szybciej.
W trójwymiarowej "rozrywce" fold.it może grać wszystko: nawet dzieci i sekretarze, które nie mają pojęcia o biologii molekularnej. Deweloperzy starali się stworzyć taką grę, aby był interesujący dla wszystkich. A wynikiem gry może być podstawą nagrody Nobla i uratować życie tysięcy ludzi.
Program jest zwolniony w wersjach pod Win i Mac. 53 MB Dystrybucja dystrybucji
Chemia biologiczna Lelevich Vladimir Valerianovich
Składanie
Składane białka - proces składania łańcucha polipeptydowego do prawidłowej struktury przestrzennej. W tym przypadku istnieje konwergencja zdalnych reszt aminokwasowych łańcucha polipeptydowego, co prowadzi do tworzenia struktury natywnej. Ta struktura ma unikalną aktywność biologiczną. Dlatego składanie jest ważnym etapem transformacji informacji genetycznych do mechanizmów funkcjonowania komórki.
Struktura i rola funkcjonalna opiekunów w składanych białkach
W procesie syntezy łańcuchów polipeptydowych są one transportowane przez membrany, podczas montażu białek oligomerycznych, pojawiają się pośrednie niestabilne konformacje, podatek na agregację. Na nowo syntesyzowanym polipeptydzie istnieje wiele rodników hydrofobowych, które w strukturze trójwymiarowej są ukryte wewnątrz cząsteczki. W związku z tym, w momencie tworzenia się rodzimej konformacji, reaktywne reszty aminokwasowe niektórych białek powinny być oddzielone od tych samych grup innych białek.
We wszystkich znanych organizmach z Prokaryotov do wyższych eukariotów znaleziono białka, zdolne do wiązania z białkami, które są w niestabilnym, podatnym na agregację. Są w stanie ustabilizować ich konformację, zapewniając składane białka. Te białka nazywano Shaperonov.
Klasyfikacja opiekuńcza (W)
Zgodnie z masą cząsteczkową wszystkie opiekunowie można podzielić na 6 głównych grup:
1. Wysoka masa cząsteczkowa, z masą cząsteczkową od 100 do 110 KDA;
2. WC-90 - z masą cząsteczkową od 83 do 90 KDA;
3. W-70 - z masą cząsteczkową od 66 do 78 KDA;
6. Pomocniki o niskiej masie cząsteczkowej o masie cząsteczkowej od 15 do 30 KDA.
Wśród czołgów wyróżnia się: białka konstytucyjne (wysoka podstawowa synteza, której nie zależy od stresujących wpływów na komórki ciała), i indukowalne, których synteza jest słaba w normalnych warunkach, ale podczas stresujących skutków na komórkę gwałtownie wzrasta . Intukcyjne shaperons należą do "białek wstrząsów ciepła", której szybka synteza jest znana w prawie wszystkich komórkach, które podlegają jakimkolwiek stresującym skutkom. Nazwa "Białka wstrząsy ciepła" powstały w wyniku faktu, że po raz pierwszy te białka znaleziono w komórkach, które były narażone na wysoką temperaturę.
Rola opiekuńczych w składanych białek
W syntezie białek, region N-końcowy polipeptydu jest zsyntetyzowany wcześniej niż region C-końcowy. Aby utworzyć konformację białka, jego pełna sekwencja aminokwasowa jest potrzebna. Dlatego podczas syntezy białka na rybosomie ochrona rodników reaktywnych (zwłaszcza hydrofobik) przeprowadza się z W-70.
WCH-70 jest klasyczną klasą białek, które są obecne we wszystkich odcinkach komórki: cytoplazma, rdzeń, mitochondria.
Składanie wielu białek masy cząsteczkowej o złożonej konformacji (na przykład strukturę domeny) przeprowadza się w specjalnej przestrzeni utworzonej przez W-60. W-60 funkcja w postaci kompleksu oligomerycznego składającego się z 14 podjednostek.
Kompleks Shaperone ma wysoką powinowactwo do białek, na powierzchni, której są elementy charakterystyczne dla cząsteczek nieuzornictwa (głównie obszary wzbogacone rodniki hydrofobowe). Znalezienie wnęki kompleksu opiekuńczego, białko wiąże się z rodami hydrofobowymi sekcji wierzchołkowych W-60. W określonym środowisku tej wnęki, w izolacji z innych cząsteczek komórek, wybór możliwych konformacji białkowych występuje do jedynego, najkorzystniejsze informacje o najbardziej korzystnej konformacji.
Uwalnianie białka z utworzoną natywną konformacją towarzyszy hydroliza ATP w domenie równikowej. Jeśli białko nie nabyło natywnej konformacji, to ponownie komunikuje się z kompleksem Shaperone. Takie zależne od shaper składanie białek wymaga kosztów większej ilości energii.
Tak więc, synteza i składanie białek przebiegi z udziałem różnych grup kili, które uniemożliwiają niechciane interakcje białek z innymi cząsteczkami komórek i towarzyszy im ostateczne tworzenie się struktury natywnej.
Rola kaprzyków w ochronie białek komórkowych z denaturowania stresujących efektów
Pomocnicy zaangażowani w ochronę białek komórkowych z efektów denaturowania, jak wspomniano powyżej, odnoszą się do białek szoku ciepła (BTSH), aw literaturze są często oznaczone jako HSP (białko wstrząsu ciepła).
Zgodnie z działaniem różnych czynników stresowych (wysoka temperatura, niedotlenia, infekcja, UFO, zmiana w środku medium, zmiana molarności medium, wpływ toksycznych substancji chemicznych, metali ciężkich itp.) W komórkach , Synteza BTSH jest wzmocniona. Mając wysokie powinowactwo do hydrofobowych odcinków częściowo denaturowanych białek, mogą one zakłócać ich całkowitą denaturacji i przywrócić natywną konformację białek.
Ustalono, że krótkoterminowa ekspozycja na stres zwiększa produkcję BTSH i zwiększa odporność organizmu do długotrwałych stresujących działanie. W ten sposób, krótkoterminowa niedokrwienie mięśni serca w okresie biegu z umiarkowanym treningiem znacznie zwiększa stabilność mięśnia sercowa do długotrwałej niedokrwienia. Obecnie poszukiwanie farmakologicznych i molekularnych metod biologicznych do aktywowania syntezy BTSH w komórkach uważa się za obiecujące badania w medycynie.
Choroby związane z naruszeniem białek składanych
Obliczenia wykazały, że tylko niewielka część teoretycznie możliwych wariantów łańcuchów polipeptydowych może zająć jedną stabilną strukturę przestrzenną. Większość z tych białek może zająć wiele konformacji z w przybliżeniu tych samych energii Gibbs, ale z różnymi właściwościami. Podstawową strukturą większości znanych białek wybranych przez ewolucję zapewnia wyjątkową stabilność jednej konformacji.
Jednak niektóre rozpuszczalne w wodzie białka z zmianami mogą nabywać konformację słabo rozpuszczalnego, zdolny do agregacji cząsteczek tworzących osadów fibrylarnych w komórkach, określanych jako amyloid (z lat amylum - skrobi). Podobnie jak skrobia, osady amyloidowe są wykrywane podczas malowania tkaniną jodu.
To może się zdarzyć:
1. W przypadku hiperprodukcji niektórych białek, co powoduje ich stężenie w komórce;
2. W przypadku komórek lub tworzenia się białek w nich, zdolny wpływ na konformację innych cząsteczek białka;
3. Podczas aktywowania proteolizy normalnych białek ciała, przy czym tworzenie nierozpuszczalnego, nachylonego do agregacji fragmentów;
4. W wyniku mutacji punktowych w strukturze białka.
W wyniku osadzania amyloidu w narządach i tkankach, struktura i funkcja komórek są zakłócane, ich zmiany zwyrodnieniowe i wzrost komórek tkanek łącznych. Rozwijają się choroby, zwane amyloidozą. Dla każdego rodzaju amyloidozy charakterystyczny jest pewien rodzaj amyloidu. Obecnie opisano ponad 15 takich chorób.
Artykuł na temat konkursu "bio / mol / tekst": Białka są głównymi cząsteczkami biologicznymi. Wykonują różne różnorodne funkcje: katalityczne, konstrukcyjne, transport, receptor i wiele innych. Nawet znany DNA odgrywa tylko rolę "napędów flash", prowadząc informacje o białkach, podczas gdy białka same "Pliki". Życie na ziemi można nazwać białkiem. Ale czy naprawdę wiemy o strukturze i funkcjonowaniu tych substancji? Do tej pory tajemnica pozostaje białko fildywania - proces przestrzennych opakowań cząsteczki białka, przyjęcie przez białko ściśle określonej formy, w której wykonuje swoje funkcje.
Ogólny sponsor konkurencji, zgodnie z naszym crowdfund, stał się przedsiębiorcą Konstantin sinyushin. Dlaczego ma ogromny ludzki szacunek!
Sponsor nagrody sympatii widzów był firma "Atlas".
Sponsor opublikowania tego artykułu - Lev Makarov.
Białka - biopolimery, które można porównywać z koralikami, gdzie koraliki są aminokwasami, połączonymi przez wiązania peptydowe (stąd inna nazwa białek - polipeptydów). W komórce białka są syntetyzowane na specjalnych maszynach molekularnych - rybosomy. Opuszczając rybosomy, łańcuch polipeptydowy jest złożony, a białko przyjmuje pewną konformację, czyli strukturę przestrzenną (rys. 1). Istotne jest, aby białko jest obecne w organizmie w pewnej formie, to znaczy konformacja musi być "właściwa" (rodzimy). Proces składania białka i nazywa się składany (z angielskiego. składanie. - składanie, układanie; Należy pamiętać, że termin "składany" ma zastosowanie nie tylko do białek). Najciekawszą rzeczą jest to, że informacje o strukturze trójwymiarowej jest "ułożone" w samej sekwencji aminokwasów. W ten sposób białko do wzięcia rodzimej struktury jest wymagane tylko do poznania, w którym sekwencji i czym są reszty aminokwasowe. Po raz pierwszy udowodniono to w 1961 r. Przez chrześcijański anfinsen na przykładzie żegonikleazy bydlęcej trzustki (rys. 2). Należy powiedzieć, że oprócz białek, których struktura przestrzenna jest ściśle określona przez sekwencję aminokwasową, są tak zwane niestrukturalne białka ( iryjcznie rozkładane białka, IDPS): Niektóre fragmenty takich cząsteczek, a czasami całe cząsteczki, są w stanie otrzymać wiele możliwych konformacji jednocześnie, a wszystkie są energią "odpowiednikiem", a takie białka są dość często występujące w naturze i wykonują ważne funkcje. Jest inny typ składania, występujący z pomocą specjalnych białek - opiekunów, ale trochę później.
Rysunek 1. Obsługa składania małej domeny α-spirali. Upadek łańcucha polipeptydowego wielu białek rozpoczyna się w rybosomie podczas transmisji białka (to jest jego synteza). Białko dojrzewające wychodzi z rybosomów przez specjalny tunel (na rysunku - przyciemniony obszar w dużej podjednostce), co jest ważnym czynnikiem w załamaniu łańcucha i C-końca łańcucha (zawierające karboksyl Grupa) jest ustalona w rybosomie, a N-end (zawierający grupę aminową) "porusza się" do wyjścia i "wisi" z niego, gdy w tunelu gromadzą się 30-40 reszt aminokwasowych. W tunelu można utworzyć zagęszczone niedojrzałe struktury, α-helisy, β-kołki i małe domeny α-spiralne. Składanie cięcia przechodzi w dwóch etapach: początkowo niekompletny łańcuch ( U, rozwinięty) idzie do zagęszczonego stanu ( C, zagęszczony), który następnie nabywa rdzenną strukturę ( N, native.).
Rysunek 2. Bullway Rigonukletyki trzustki i naukowcy, którzy go badali. ale - Ribonuklease Bull Pancreat. Do badania struktury tego enzymu anfinsen ( Anfinsen.) (b. ), Moore ( Moore.) (w ) i Stein. (Stein.) (sOL. ) Otrzymał nagrodę Nobla w Chemii (1972) ,. Na przykładzie tego białka, zjawisko ponownego regulacji zostało pokazane po raz pierwszy - spontaniczne tworzenie się struktury trzeciorzędowej po denaturacji (to jest, zniszczenie). Wartość składania białka jest to, że prowadzi do tworzenia ściśle określonej (natywnej) struktury białkowej, w której działa. Na przykład, w doświadczeniu rybonukleazy anfinsen w wyniku refaktoryzacji, przywrócił jej aktywność enzymatyczną, czyli ponownie, że ponownie katalizuje reakcję biochemiczną. Aby ten enzym mógł pracować, pięć pozostałości aminokwasów powinno zostać zebrane w jednym centrum katalitycznym (jednym kawałku przestrzeni) z zupełnie różnych miejsc: histydyna (12), lizyna (41), treonina (47), histydyna (119) i fenyloalanina (120).
model z bazy danych PDB (PDB ID 5D6U), portrety naukowców z witryny ru.wikipedia.org
Znaczenie problemu
Problem polega na tym, że ludzkość ze wszystkimi jego zdolnościami obliczeniowymi i arsenalem danych eksperymentalnych nie nauczyła się jeszcze budować modeli, które opisują proces składania białek i przewiduje trójwymiarową strukturę białek w oparciu o jego podstawową strukturę (czyli aminokwas sekwencja). W ten sposób nadal nie ma całkowitego zrozumienia tego procesu fizycznego.
Wybuchowy wzrost projektów genomowych doprowadziło do faktu, że coraz więcej genomów są sekwencjonowane, a odpowiednie sekwencje DNA i RNA wypełnią bazy danych na wykładniczej. Na rys. 3 przedstawia wzrost liczby sekwencji aminokwasowych, a także wzrost liczby znanych struktur białkowych w okresie od 1996 do 2007 r. Jest wyraźnie widoczne, że liczba znanych struktur jest znacznie mniejsza niż liczba sekwencji. W momencie pisania tego artykułu (sierpnia 2016 r.) Liczba sekwencji w bazie danych UniPARC wynosi ponad 124 mln, podczas gdy liczba struktur w bazie danych PDB ( Bank danych białkowych.) - tylko nieco ponad 121 tys., Co jest mniejsze niż 0,1% wszystkich znanych sekwencji, a szczelina między tymi dwoma wskaźnikami szybko rośnie i prawdopodobnie wzrośnie. Taki silny opóźnienie jest związany ze względną złożonością nowoczesnych metod określania struktur. Jednocześnie wiesz, że są bardzo ważne. Dlatego kwestia wykorzystania metod obliczeniowych do przewidywania struktur białkowych przez ich sekwencje jest teraz ostry. W 2005 r. Autorytatywny magazyn Nauka Uznano problem składanego białka jednego z 125 największych problemów współczesnej nauki.
Rysunek 3. Porównanie wskaźników wzrostu liczby dobrze znanych sekwencji i struktur w latach 1996-2007. Na osi poziomej lata są wskazywane na lewym pionie - liczba sekwencji w milionach ( linia ciągła), po prawej pionowej - liczba struktur w milionach ( linia przerywana). Wyraźnie widziałem zaległości liczby znanych struktur na liczbie sekwencji. Do tej pory przerwa wzrosła jeszcze silniejsza.
Po przeczytaniu ludzkiego genomu, wiele ludzkich genów stało się znane, a tym samym sekwencje aminokwasowe zakodowane przez nich. Nie oznacza to jednak, że znamy funkcje wszystkich genów, innymi słowy, nie znamy funkcji białek zakodowanych przez te geny. Wiadomo, że pod wieloma względami funkcja białek może być przewidywana przez ich strukturę, choć nie zawsze ,. Dlatego ceniony sen jest zdolnością do przewidywania struktury, a w wyniku funkcji białka wzdłuż sekwencji nukleotydowej genu.
Co się dzieje, aby rozwiązać problem?
Nieprawidłowo jednak myślę, że nic nie wiemy nic. Oczywiście zgromadzono dużą liczbę faktów o składaniu, wzorce tego procesu są opracowane, opracowano różne metody jego modelowania. Aby śledzić sukces osiągnięty w drodze do rozwiązywania problemu składanego, międzynarodowego konkurencji w celu przewidywania struktury przestrzennej cząsteczek białka - CASP (CASP) Krytyczne asesement technik do przewidywania struktury białka), idzie co dwa lata (obecnie konkurencja jest obecnie dwanaście, rozpoczęła się w kwietniu i zakończy się w grudniu 2016 r.). W tym konkursie badacze konkurują, którzy lepiej przewidywać strukturę białka na sekwencję aminokwasową, a konkurencja przechodzi przy użyciu metody podwójnej ślepej (w momencie konkurencji, struktura "zagadki" jest po prostu nieznany; jego definicja jest zakończona za każdym razem na końcu konkursu). Do tej pory struktury białek docelowych nie były dokładnie przewidywane.
Istnieją dwie grupy metod przewidywania strukturalnego.
DO pierwszy Są to tzw metody modelowania "Od podstaw" (ab initio, de novoIstnieją inne synonimiczne warunki), gdy modele są skonstruowane tylko na podstawie podstawowej struktury, bez stosowania metod porównawczych z już znanymi strukturami, ale przy użyciu całego skumulowanego zrozumienia biopolimerów składanych fizyki. Podstawowym znaczeniem tych metod jest to, że pomagają zrozumieć fizykochemiczne zasady fildy białka, aby odpowiedzieć na to płonące pytanie - dlaczego białko się tak okaże, a nie inaczej? Jednak wady tych metod są bardzo większą złożonością obliczeń i niskiej dokładności. Metody te wymagają uproszczeń i przybliżeń, a także są nieskuteczne, aby przewidzieć struktury dużych białek. W 2007 r. Ze względu na metody modelowania de novo. Po raz pierwszy o wysokiej dokładności określono strukturę jednej z białek bakterii Bacillus Haldurans.Ale to białko jest stosunkowo małe (112 reszt aminokwasowych), a do uzyskania dokładnego modelu, wymagana była pojemność ponad 70 000 komputerów osobistych i superkomputera; Ponadto, z uzyskanych 26 modeli, tylko jeden okazał się dokładny. Metody dynamiki molekularnej (MD) umożliwiają opisanie zdarzeń cząsteczkowych i są w stanie śledzić proces składania białka do rodzim struktury: w 2010 r. Po raz pierwszy, można było to zrobić kosztem mocy obliczeniowej specjalnie stworzony superkomputer Anton. .
KO. druga Grupa metod jest powiązanych metody porównywalnego modelowania. Opierają się na fenomen homologiaOznacza to, że ogólność pochodzenia obiektów (narządów, cząsteczek itp.). W ten sposób "predyktor" ma możliwość porównania sekwencji białka, której struktura musi być modelowana, z szablonem, czyli białko, którego struktura jest znana, a co jest przypuszczalnie homologu, a na podstawie o ich podobieństwie do zbudowania modelu z późniejszymi regulacjami (podobne sekwencje zapadają się do podobnych struktur). Metody te są teraz bardziej popularne, ponieważ przewidywanie struktury białek jest ważnym zadaniem prakcyjnym, a do tej pory pojawiły się środki obliczeniowe, bazy danych, a także znane, że liczba możliwych opcji układania struktur białkowych jest ograniczona ( Rys. 4). Pozwól, aby te metody nie usuwają problemu składanego białka, są w stanie pomóc rozwiązać konkretne zadania praktyczne, podczas gdy inne walczą o badaniu bardziej podstawowych kwestii.
Rysunek 4. Dynamika identyfikacji nowych typów fildy (opcje opakowaniowe). Przy osi poziomej, czas (lata) jest odłożony, na lewej osi pionowej - odsetek nowych fildards (bardziej szczegółowo na karcie) ( linia ciągła) i na właściwej osi pionowej - łączna liczba struktur ( linia przerywana), sklasyfikowany w bazie danych CAT. Należy pamiętać, że ta baza danych jest zaangażowana w klasyfikację strukturalną białek, dzięki czemu jest zasadniczo znać możliwe typy fildrenów białkowych. Jest wyraźnie widoczne, że w czasie coraz więcej białek jest klasyfikowany, ale liczba wariantów składanych zmniejsza się.
Należy podkreślić, że nowoczesne metody przewidywania struktur białkowych wymagają wysokiej mocy obliczeniowej i są często prowadzone na superkomputerach lub przy użyciu rozproszonych sieci komputerowych, takich jak na przykład, [Chroniony e-mail] i [Chroniony e-mail] . Wszyscy zostaną zaproszeni do udziału w tych projektach: Wystarczy uruchomić program na swoim komputerze, dopóki nie jest potrzebny przez użytkownika.
Niektóre regularne białko żmujące
Znane wzory składania białka. Teraz uważa się, że ten proces występuje w etapach: najpierw łańcuch liniowy mający entropię zerową szybko zapada się z edukacją klaster statystyczny - składanie entropowe . Następnie występuje upadek hydrofobowy: Hydrofobowe resztki aminokwasów "ukryj" głęboko w cząsteczce i hydrofilowe - "osiedlić się" na powierzchni (patrz poniżej). Wynikiem tego etapu jest formacja stopiony globule.. Następnie tworzenie konkretnych połączeń (patrz poniżej), a białko przechodzi w stan prawdziwy globulaJednocześnie wolna energia gwałtownie spada.
Ostatni etap nie występuje podczas składania nieustrukturyzowanych białek - Idps..
Należy zauważyć, że dla każdej sekwencji aminokwasowej, jest to teoretycznie, aby założyć wiele ścieżek, które mogą udać się do osiągnięcia rodzimego konformacji. Wiadomo jednak, że białko nie przechodzi przez wszystkie możliwe opcje, ale porusza jedną z możliwych ścieżek zdefiniowanych dla każdej sekwencji. Jeśli białko wypróbowało wszystkie możliwe opcje, podczas gdy ścieżka z prostej sekwencji do rodzimego stanu przekroczyłaby czas istnienia Wszechświata (Paradoks LEVINTAL)! Oczywiście nie wystawia się to: Czas objęcia białka struktury natywnej jest ułamek sekundy. Wygląda na to, że montaż kostki Rubika: od stanu niewystarczającej kostki do stanu zmontowanego, możesz mieć wiele różnych sposobów, ale ten, który sprawia, że \u200b\u200bjest szybszy i bardziej wydajny, to znaczy, wybiera pewną ścieżkę, jest pokonany na konkursach prędkości prędkości kostki. Właściwie znaleźć taki sposób - i istnieje główne zadanie metod modelowania ab initio. (patrz wyżej). Odpowiedź na podstawowe pytanie składania nie będzie łatwe w zdolności do nienormalnego symulowania struktur, ale przede wszystkim, aby poznać i uzasadnić sposób osiągnięcia białka państwa rodzimego.
Należy podkreślić wartość składania bawełny (rys. 1), która została wymieniona powyżej, w powstawaniu struktury białka. Należy zauważyć, że obecność rybosomów, na których zsyntetyzowano białko, nakłada poważne korekty procesu składania łańcucha. Zawsze powinno być pamiętać podczas modelowania składania naturalnych białek in vivo.. Kanał, który okazuje się być łańcuchem rosnący, ogranicza jego zmienność konformacyjną, a zatem daleko od wszystkich rodzajów struktur można w nim utworzyć ,. Ponadto, rosnący łańcuch stale przesuwa się do przodu (jedna reszta aminokwasowa z każdym aktem translokacji translokacji, tj. Powstawanie nowej wiązania peptydów i późniejszej promocji rybosome), a zatem będzie logiczne, aby założyć, że konformacja Łańcuch w kanale rybosomatyczny ma takie cechy jak twardość i wektor, co odpowiada właściwościami α-helisa. Ponadto wzajemna orientacja reszt aminokwasowych w dwóch ośrodkach wewnątrz rybosomów jest zawsze taki sam typ (równoważny), który nie zależy od charakteru tych pozostałości, które również wydaje się przyczyniać się do tworzenia się α-helisy. Rzeczywiście, α-Helix jest najbardziej typowym elementem wtórnej struktury białek. Zostały otwarte przez Linusa Pauling ( Liunus Pauling.) i Robert Corey ( Robert Corey.) Kto wraz z Walterem Koltun ( Walter Koltun.) Oferował nowy rodzaj modeli cząsteczek.
W tym samym czasie, gdy N-End (zawierający grupę aminową) rosnącej łańcucha białkowego wychodzi z tunelu i zanurzone w roztworze, warunki fizyko-chemiczne tego medium zaczynają działać, a białko zaczyna być posłuszne ich zasady.
Słynny molekularny biolog akademikowy Aleksander Spirin w tym względzie oznacza trzy różnice między składaniem in vitro. i in vivo.:
- Po pierwsze, konformacja początkowe jest inna: jeśli w warunkach doświadczalnych, Remont rozpoczyna się od pewnego stanu rozmieszonego łańcucha w roztworze, w przypadku fildy rybosomowej, rozpoczyna się od pewnej szczególnej konformacji dostarczonej przez kanał rybosomalny.
- Po drugie, z bawełnianym składaniem składanie zaczyna się od N-End, która jest skierowana, proces kierunku składania jest kierowany, aw przypadku składania bez udziału rybosomów, przeprowadzana jest wyszukiwanie konformacji raz całą cząsteczkę.
- Trzecia różnica polega na tym, że w przypadku składania bawełny, koniec łańcucha białkowego jest ustalona z rybosomem, w stosunku do dużej cząstki, co prowadzi do stabilizacji struktur pośrednich (patrz wyżej), aw przypadek refoldowania in vitro. Ta stabilizacja nie występuje.
Rozważania te udowodniają ponownie, że problemy biologiczne nie mogą być rozwiązane "suche" poprzez zastosowanie metod bioinformatycznych. Nawet najwięcej, wydaje się, że zweryfikowane modele komputerowe mogą być niedokładne, jeżeli zostaną zbudowane bez uwzględnienia czynników aktywnie działających w naturze.
Aby rozwiązać problem składania, rozwinięto tak zwane potencjały empiryczne: powody pozostałości, wiązania wodorowe, narożniki skrętne, centra łańcuchów bocznych i wielu innych ,. Na przykład, potencjał solwacji umożliwia przewidywanie, wewnątrz lub na zewnątrz białka będzie resztą aminokwasową (odpowiednio, bullulowaną lub odsłoniętą) w zależności od hydrofobowości. Wiadomo, że same aminokwasy "miłość" woda ( hydrofilowy) najprawdopodobniej znajdą się na powierzchni cząsteczki białka, podczas gdy inne są "nie lubią" ( hydrofobowy) i "Ukryj" w bardziej niedostępne dla obszaru rozpuszczalnika cząsteczki, pozostawiając inne pozostałości (fig. 5). Efekt hydrofobowy ma ogromne znaczenie w składaniu białka.
Rysunek 5. Hydrofobowość aminokwasów wpływa na ich rozkład przestrzenny (na przykładzie jednego z ludzkich dehydrogenazów). Pokazano hydrofilowe aminokwasy błękitny kwiat, hydrofobowy - czerwony. Można zauważyć, że pozostałości hydrofilowe znajdują się na rozpuszczalniku otwartym dla rozpuszczalnika, podczas gdy hydrofobowe - w zamkniętych obszarach cząsteczki.
baza danych PDB (PDB ID 5ICS)
Ważnym aspektem tworzenia struktury białka na wszystkich etapach jest tworzenie się powiązań między rodnikami (łańcuchami bocznymi) reszt aminokwasowych. Są różne: hydrofobowe, elektrostatyczne i inne. Ciekawym przykładem wykonania jest tworzenie wiązań disiarczkowych ("mosty") ze względu na interakcję łańcuchów bocznych cysteiny łańcuchów siarki. Na przykład, w słynnym rybonuklease, do badania struktury, której nagroda Nobla została podana, cztery takie linki. Jednak wszystko jest tutaj takie proste. Jeśli łańcuch białkowy zawiera dwa atomy siarki należące do cysteiny, łatwo powiedzieć, że jeden most disiarczkowy może tworzyć. Ale jeśli atomy siarki, na przykład dziesięć i odpowiednio utworzone jest pięć SS-Links, nie możemy zdecydowanie powiedzieć, które atomy siarki będą współdziałać w parach ze sobą (i białka może). Zgodnie z obliczeniami Thomas Creiton ( Thomas Creighton.) Jeżeli w wiązaniach dwusiarczkowych 5, liczba możliwych kombinacji jest już 945, jeżeli takie obligacje 10, liczba opcji wynosi 654 729,075, a przy 25 wiązaniom disiarczkowym, liczba ta przekracza 5 Quadrillion Quadrillililion (więcej niż 5,8 × 10 30). I tylko jedna opcja jest realizowana w białku, a ponadto jest zawsze tak samo! Należy zauważyć, że jest to prawdą dla samoorganizacji białek in vitro. ("W probówce", "w szkle", to znaczy w warunkach eksperymentu, a nie w żywym organizmie) w odpowiednich warunkach i in vivo. (w organizmie żywych) Samoorganizacja wiązań disiarczkowych nie występuje. Ich edukacja katalizuje specjalny enzym - proteindisulfidisomeraza. lub. Pdi.który jest również w stanie "poprawić" błędy w przypadku niewłaściwego tworzenia komunikacji SS, dostosowując proces składania ,.
Ważne jest, aby zrozumieć, że proces tworzenia końcowej struktury białka jest nie tylko w prostym łańcuchu składanym. W komórkach białka poddaje się acetylowanie, glikozylację i wiele innych modyfikacji. Dlatego na przykład liczba różnych aminokwasów w białkach przekracza znane 20 ("Magiczne dwadzieścia", zgodnie z przegubową ekspresją Laureat Nobla Francis Creek). Ponadto, do tworzenia złożonych (oligomerowych) białek, tworzenie określonych wiązań między poszczególnymi proterami (na przykład w cząsteczce hemoglobiny, cztery protoryk, czyli oddzielnie syntetyzowane łańcuchy). Dla wielu białek, zwłaszcza enzymów, przywiązanie grupy protezyjnej jest ważne, to znaczy składnik nie-osobliwy. Mogą wystąpić inne konwersje.
Znane jest wiele innych wzorców składanych białek. Welon jest stopniowo podniesiony. Jednak obraz jest jeszcze daleko od holistycznego. Sukcesy o przewidywaniu struktur są tylko epizodyczne. W związku z tym społeczność naukową podjęła następujący dziwny krok: przyciągnął szeroką społeczeństwo do rozwiązania problemu, tworząc grę Złóż to. . Każdy może wziąć udział w Globalnej Konkurencji. Istotą gry jest zminimalizowanie łańcucha białkowego jako możliwie kompaktowego, czyli, aby przynieść cząsteczkę białka do takiego stanu, w którym nie ma wolnej przestrzeni wewnątrz szybowca tak mało, jak to możliwe - właśnie w tym formularzu są białka obecny w naturze (rys. 6). Z punktu widzenia termodynamiki, ten stan odpowiada minimum wolnej energii ,. Otrzymuje się bardziej kompaktową cząsteczkę niż mniejsze wnęki i otwarte obszary hydrofobowe, bardziej otwarte obszary hydrofilowe, wiązania wodorowe w strukturach arkuszy β, mniej "kolizji" atomów, tym większa liczba punktów jest naliczona . Zatem największa liczba punktów otrzymuje model z najmniejszą energią wolną. Większość graczy Złóż to. Mają tylko małe szkolenie biochemiczne, nie mają tego w ogóle. Gra opiera się na algorytmach Rosetty i nie jest strukturami modelującymi de novo.Co, jak autorzy są poprawnie zauważni, nadal jest niezwykle trudnym problemem.
Rysunek 6. Porównanie różnych form reprezentacji struktur białkowych (na przykładzie jednego z ludzkich transferów). ale - Formularz, wyraźnie wykazując typy struktur wtórnych. b. - forma pokazująca rzeczywistą lokalizację atomów cząsteczki białka w przestrzeni ( Wypełnienie przestrzeni). Wyszczególnie widać, że cząsteczki białka są bardzo zagęszczone, niewiele wolnej przestrzeni między atomami.
baza danych PDB (PDB ID 5CU6)
Grupa graczy Złóż to. Bierze udział w CASP. Gra wykazała już swoją skuteczność w przewidywaniu struktur, a nawet większa wydajność w porównaniu z innymi metodami, a także rozwiązała poważny problem naukowy struktury proteazy wirusa małp znowniacy, które nauka nie mogła rozwiązać od ponad dziesięcioleci.
Mówiąc o wykorzystaniu różnych metod i środków do rozwiązania problemu w ramach dyskusji, należy zawsze pamiętać, że nie wszystkie sekwencje można wywindywać ściśle w określony sposób. Prawdopodobnie, patrząc na wyniki, do których została do tej pory ewolucja, widzimy tylko te sekwencje, które można złożyć, ponieważ dobrze wykonali swoje funkcje i były wspierane przez wybór.
"Governets" dla białek - opiekunowie
Mówiąc o składaniu, koncentrujemy się na względnej autonomii tego procesu: cząsteczka białka przyjmuje pewną konformację na podstawie jego pierwotnej struktury, a wystąpi w określonych (co jest ważne) warunki fizykochemiczne (kwasowość, temperatura, charakter rozpuszczalnika itp .). Niemniej jednak nie powinno być wrażenia, że \u200b\u200bskładanie jest absolutnie niezależne, zwłaszcza dla dużych białek. Właśnie wspomnieliśmy o enzymu PDI, który pomaga wiewiórce do prawidłowego zamieszkania. Oprócz tego enzymu są inni (na przykład, PPI - Peptydyl Shed-CIS / Trans izomeraza ). Ale enzymy nie są jedyną grupą białek, które pomagają poprawnie zamienić w inne białka. Istnieje kolejna specjalna grupa białek odgrywa ważną rolę w składaniu. Są one nazywani kibicami.
Opiekunowie - złożone białka z konserwatywną (czyli ewolucyjny niewielki) mechanizm działania, znaleziony we wszystkich królestwach dzikiej przyrody. Jest to zrozumiałe: ich rola w życiu komórkowym jest ogromna. Jak wspomniano powyżej, dojrzały łańcuch białkowy wychodzi z rybosomu. Nadal jest niedojrzała i przestrzega tak zwanej "stopionego" stanu. Takie niedojrzałe cząsteczki podlegają złym wpływem środowiska: mogą wchodzić w interakcje z innymi białkami komórkowymi, tworząc agregaty, które mogą prowadzić do chorób, na przykład choroby Alzheimera lub Parkinsona. Ale istnieje również "właściwy" kurs, który może (i powinien) być kierowany przez rozwój białka, jest ścieżką, która doprowadzi stopioną globę do państwa rodzimego. Tutaj i pomóż opiekunowie, "Podkarayu" i ekscytujące łańcuchy białkowe przy wyjściu tunelu rybosomalnego, a tym samym prowadząc niedojrzałe białka, które są na fatalnym skrzyżowaniu na właściwym miejscu. Opiekunowie nazywani są więc żadnym wypadkiem: wcześniej w Anglii, starsza doświadczona pani, która towarzyszyła młodą dziewczyną, która po raz pierwszy opublikowała pod jej przywództwem i utrzymywała ją z źle pojętych kontaktów. (Termin "shaperone" i jest teraz używany w bliskich wartościach.) Chaperons nie są specyficzne dla różnych sekwencji aminokwasowych łańcuchów, ale mogą odróżnić dojrzałe białka przed niedojrzałem i działać na tym drugim.
Najważniejsza grupa opiekuńczych - shaperonins.. Ich struktura jest interesująca: są kegami składającymi się z dwóch pierścieni. Składane białko spada wewnątrz shaperoniny, a "wejście" jest zamknięte przez specjalną "czapkę" lub zamknięcie krawędzi bloków, z których pierścień składa się tak, że cząsteczka białka nie opuszcza opiekuńczy z wyprzedzeniem ( Rys. 7). W takim stanie chronionym białko może wreszcie wziąć rodzimy konformację. Do tej pory procesy występujące w beczkach opiekuńczych są małe.
Rysunek 7. Schematyczne przedstawienie dwóch rodzajów shaperonin - I i II. ale - Szczękoniny typu I są charakterystyczne dla bakterii (opiekun Groel. ma strukturę beczkową składającą się z dwóch pierścieni, w każdych blokach "; wewnątrz opiekuniny - komora, w której konwersja stopionego globuli do rodzimego; Lecznica zamyka "pokrywa" - Groes.); b. - Chaperoniny typu II charakterystyczne dla Archaees i Eukariotów (tutaj każda z dwóch pierścieni składa się z 8 "bloków"; zamknięcie komory nie występuje z powodu podłączenia "pokrywy", ale zgodnie z mechanizmem obiektywu aparatu ).
Należy powiedzieć, że opiekunowie nie tylko uczestniczą w składaniu łańcuchów dojrzewających, ale także pomagają "złamane" struktury białkowe, które wystąpiły w komórce w wyniku pewnych wpływów, ponownie podejmują prawidłową konformację. Najbardziej typowy powód takich "awarii" - szok termiczny, który jest, podnosząc temperaturę. W tym względzie inne kaplice są często używane - białka wstrząsy ciepła ( proteiny szokowe ciepła, HSP) lub białka stresu. Shaperons wykonują inne ważne funkcje w komórce, na przykład, transport białkowy przez membrany i montaż białek oligomerycznych.
Wniosek
Następujące warunki są ściśle potrzebne do składania białka: struktura pierwotna, specyficzne warunki fizykochemiczne, a także dwie grupy białek pomocniczych - specyficzne enzymy i niespecyfikowane shaperons.
Podsumowując, powiedzmy, że fildy białkowe jest jednym z głównych problemów nowoczesnej biofizyki. I chociaż istnieje duży arsenał danych na temat tego zjawiska, nadal jest nieprzerwany, który jest ostatecznie wyrażony, ostatecznie, w niemożności przewidywania struktury trójwymiarowej w oparciu o sekwencję aminokwasową (dotyczy to również dużych, w tym oligomerycznych , białka). Sukcesy w tej dziedzinie, a zwłaszcza modelowanie de novo. (2005). Nauka. 309
, 78–102;
Składanie jest procesem układania wydłużonego łańcucha polipeptydowego do prawidłowej trójwymiarowej struktury przestrzennej. Aby zapewnić składanie, grupę białek pomocniczych zwanych Shaperons (Chaperon, Franz Franza. - Satelita, Nannik). Uniemożliwiają interakcję nowo osadzonych białek, izolować hydrofobowe sekcje białek z cytoplazmy i "Usuń" je wewnątrz cząsteczki, domeny białka są prawidłowo ustawione. Chaperons są reprezentowane przez rodziny składające się z konstrukcji homologicznych i funkcji białek, które różnią się charakterem wyrażenia i obecności w różnych komorach komórkowych.
Ogólnie rzecz biorąc, opiekunowie przyczyniają się do przejścia struktury białek z poziomu pierwotnego do trzeciorzędu i czwartorzędowego, ale nie są częścią ostatecznej struktury białka.
Novosynthesed białka po uzyskaniu dostępu z rybosomami do prawidłowego funkcjonowania powinny być układane w stabilnych strukturach trójwymiarowych i pozostają takie w całej żywotności funkcjonalnej komórki. Utrzymanie kontroli jakości struktury białka i jest prowadzona przez konsulardy katalizujące układanie polipeptydów. Montaż poliproteinów i układania kompleksów wielokomórkowych prowadzi się również przez kaplicy. Shaperons wiążą się z hydrofobowymi obszarami niepoprawnie ułożonych białek, pomagają im zwinąć i osiągnąć stabilną strukturę rodzimych, a zatem zapobiegają ich włączeniu do niezgrabnych i niefunkcjonalnych agregatów. Podczas jego życia funkcjonalnego białko może być poddawane różnym stresem i denaturacji. Takie częściowo denaturowane białka mogą być po pierwsze, celem proteaz, po drugie, agregat i po trzecie, aby zmieścić się do rodzimej struktury za pomocą kibiców. Saldo i skuteczność, z którymi występują te trzy procesy, są określane przez stosunek składników zaangażowanych w te reakcje.
Transport wielu białek z jednego komory do drugiego.
Udział w ścieżkach sygnalizacyjnych. Na przykład, obecność HSP70 jest niezbędna do aktywacji fosfatazy, która przez dephosforylację hamuje proteincinę JNK, składnik sygnału apoptozy wywołanej naprężeniami, tj. HSP70 jest częścią ścieżki sygnalizacyjnej antypoptotycznej.
Regulacja funkcji różnych cząsteczek. Na przykład receptor steroidowy umieszczony w cytoplazmie jest związany z HSP90; Ligand wpadający do cytoplazmy dołącza do receptora i wypiera opiekunę z kompleksu. Następnie kompleks receptora liganda nabywa możliwość wiązania się z DNA, migruje do jądra i wykonuje funkcję czynnika transkrypcji.
W zakłóceniu funkcji opiekuńczych i brak składania w komórce powstają osady białkowe - rozwija amyloidozę. Amyloid jest glikoproteiną, którego głównym składnikiem jest białka fibrylarne. Tworzą włókna, które mają charakterystyczną strukturę smulozikropową. Przymienia amyloidów fibrylarnych są heterogeniczne. Istnieje około 15 wariantów amyloidozy.
Prony.
Wydaje się, że składanie z udziałem folek i opiekun prowadzi do właściwego. Najbardziej optymalna struktura w relacjach energetycznych i funkcjonalnych. Jednak tak nie jest. Istnieje grupa ciężkich chorób neurologicznych z powodu niewłaściwego składania jednego, dość pewnego białka.
Wiadomo, że PRP może istnieć w dwóch konformacjach - "Zdrowy" - PrPC, który ma w normalnych komórkach (C - z angielskiego. Komórkowy - "komórkowy"), w którym zwyciężą spirale alfa i "patologiczne" - PrPSC , Właściwie Prion (SC-od Scrapie), dla których charakteryzuje się obecność dużej liczby beta.
Proteinę przyjazdu o anomalującej strukturze trójwymiarowej jest zdolny do bezpośredniego katalizowania transformacji strukturalnej homologicznego normalnego białka komórkowego w sobie podobnej (przylotów), dołączając do docelowego białka i zmieniając konformację IT. Z reguły stan prionowy białka charakteryzuje się przejściem alf-helisy białka w warstwach β.
Jeśli dostaniesz się do zdrowej komórki, PRPSC katalizuje przejście PRPC Cell PrPC do konformacji podtrutowania. Nagromadzenie białka prionowego towarzyszy jego agregacja, tworzenie wysoko uporządkowanych włókien (amyloidów), które w końcu prowadzi do śmierci komórki. Wydana prona wydaje się być w stanie przeniknąć do sąsiednich komórek, również powodując ich śmierć.
Funkcje białka PRPC w zdrowej komórce - utrzymanie jakości skorupy mielinowej, która w przypadku braku tego białka stopniowo rozrzedzona. W normie białko PRPC jest związane z błoną komórkową, glikozylowaną pozostałością kwasu sialowego. Może wykonywać cykliczne przejścia wewnątrz komórki iz powrotem na powierzchnię podczas endo i egzocytozy.
Do końca, mechanizm spontanicznego wystąpienia zakażeń prionowych nie jest jasny. Jest on rozważany (ale jeszcze nie udowodniony), że prony są utworzone w wyniku błędów w biosyntezie białek. Mutacje genów kodujących przyloty (PRP), błędy transmisji, procesy proteolizy są uważane za głównych kandydatów do mechanizmu wystąpienia partynów.
W ten sposób, prions są specjalną klasą środków zakaźnych, czysto białko, kwasy nukleinowe, które powodują poważne choroby ośrodkowego układu nerwowego u ludzi i liczbę wyższych zwierząt (t. "Powolne zakażenia").
Istnieją dane, które dają powody, by wierzyć, że prony są nie tylko agentami zakaźnymi, ale mają również funkcje w normalnych bioprocesach. Na przykład, istnieje hipoteza, że \u200b\u200bprzez prony są przeprowadzane przez mechanizm genetycznie określonego starzenia stochastycznego.
Prions - jedyne znane środki zakaźne, których reprodukcja występuje bez udziału kwasów nukleinowych.
W drugiej połowie XX wieku lekarze stanęli przed niezwykłą chorobą człowieka - stopniowo postępujące zniszczenie mózgu, wynikające ze śmierci komórek nerwowych. Ta choroba ma nazwę gąbczastej encefalopatii. Podobne objawy były znane od dawna, ale nie były obserwowane u osoby, ale u zwierząt (skrobanie owiec) i przez długi czas nie znaleźli wystarczające uzasadnione połączenie między nimi.
Nowe zainteresowanie badaniem ich powstały w 1996 r., Kiedy w Wielkiej Brytanii pojawiła się nowa forma choroby, oznaczona jako "nowa wersja choroby Creitzfeldt-Jacoba.
Ważnym wydarzeniem było rozprzestrzenianie się "wścieklicy krowie" w Wielkiej Brytanii, której epidemia była pierwsza w latach 1992-1993, a następnie w 2001 r. Obejmowała kilka państw europejskich, ale mimo że eksport mięsa do wielu krajów nie został przerwany. Choroba jest związana z wykorzystaniem "oczywistej" mąki kostnej w pasze i premiksów wykonanych z tuszy upadłych lub chorych zwierząt, prawdopodobnie i nie miały oczywistych oznak choroby.
Sposoby przeniesienia czynnika przyczynowego choroby, mechanizmy penetracji prionów do organizmu i patogenezę choroby nie są jeszcze wystarczająco wystarczająco.
Ssak Prions - SovIpiitals of Spongean Angcefalopathy
Skrobanie owiec i kóz przewijania ovprpsc
Transmissive Encephalomyopathy Norek (dziesięć) Prion Ten i MKPRPSC
Chroniczna choroba marnowania (CWD) jelenie i łoś CWD CCK MDPRPSC
Spongeous encefalopathy bydło (HECC) Cow Prion Bovppsc
Spongy Encephalopathy Feline (HEK) Koty Prion GEK FEPPSC
Spongeous Encefalopathy Exotic Unit (EUE) Antylope i Big Kund EUE DUCIL NYAPRPSC
Kuru Ludzie Kłucie HUPRPSC
Choroba Crazzfeld-Jacob's (By) Ludzie Kłucie BKA HUPRPSC
(Nowy) Wariant Creutzfeldt-Jakob Choroba (VCJD, NVCJD) Ludzie VCJD HUPRPSC
Syndrom Hertrene-Strocera Sejkers (GSS) GSS przybywają HUPRPSC
Fatalna rodzina bezsenność (FSB) Ludzie Kłucie FSB HUPRPS
Osoba może zostać zakażona prionami zawartymi w żywności, ponieważ nie są one zniszczone przez enzymy przewodu pokarmowego. Ponieważ nie są adsorbowane przez ściany jelitowe, mogą przeniknąć do krwi tylko przez uszkodzone tkanki. Ostatecznie wpadają do centralnego układu nerwowego. Tak więc nowa wersja Creitzfeldt-Jacob (NVCJD) choroby (NVCJD) jest przenoszona, którą ludzie są zarażone po zjedzeniu wołowiny zawierającej tkaniny nerwowe z głowic bydła, chory bullifish encefalopathy (BSE, wściekliznę krowie).
W praktyce okazuje się możliwość przedstawienia korpusu myszy powietrza-kropelki.
Prions może penetrować ciało i pozajelitę. Przypadki infekcji z domięśniowym podawaniem leków wykonanych z ludzkiego dławika przysadki (głównie hormony wzrostu do leczenia krasnoludów), a także zakażenie mózgu z narzędziami dla operacji neurochirurgicznych, ponieważ Prion są odporne na obecnie stosowane metody sterylizacji termicznej i chemicznej. Ten kształt choroby Creitzfeldt-Jacoba jest wskazany jako nie-wodór (1 city).
Dzięki pewnym, nieznanym warunkom, spontaniczna transformacja białka prionowego może wystąpić w organizmie człowieka w prionie. Tak więc tak zwany choroba Cratetzfeldt-Jacob (SCJD), po raz pierwszy opisana w 1920 roku, niezależnie od siebie Gansa Gerhard Kreitzfeldt i Alphonece Maria Jacob. Zakłada się, że spontaniczne wystąpienie tej choroby jest związane z faktem, że w normalnym korpusie w organizmie człowieka istnieje niewielka liczba prionów, które są skutecznie wyeliminowane przez aparat komórkowy Golgi. Naruszenie tej zdolności komórek "samooczyszczających" może prowadzić do wzrostu poziomu prions powyżej dopuszczalnej granicy normy i ich dalszej niekontrolowanej dystrybucji. Powodem wystąpienia choroby sporadycznej Creitzfeldt-Jacob według tej teorii jest naruszeniem funkcji urządzenia Golgi w komórkach.
Specjalna grupa chorób prionowych jest dziedziczna (wrodzona) choroby spowodowane mutacją genu białka prionowego, co sprawia, że \u200b\u200bpojawiające się białko prionowe bardziej podatne na spontaniczną zmianę w konfiguracji przestrzennej i obróć je w prions. Dziedziczna forma chorób dziedzicznych obejmuje dziedziczną formę Craitzfeldt-Jacob (FCJD), który obserwuje się w wielu krajach na świecie. Z patologią Prion, najwyższa koncentracja prionów została znaleziona w nerwowej tkance zakażonych ludzi. Prion znajdują się w tkance limfatycznej. Obecność prionów w płynów biologicznych, w tym śliny, nie została jeszcze jednoznacznie potwierdzona. Jeśli idea stałego pojawienia się niewielkiej liczby prionów jest prawdziwa, można ją założyć, że nowe, bardziej wrażliwe metody diagnostyczne otworzy tę liczbę pronów rozproszonych nad różnymi tkankami. W tym przypadku jednak zostanie omówiony o "fizjologicznym" poziomie prionów, które nie są zagrożeniem dla ludzi.
