Összecsukható fehérje molekulák. Miért találja meg a fehérje lánca az egyetlen helyes lefektetést számos lehetőség között. Mi a közös fehérje és univerzum
A polipeptid láncok szintézisében a membránokon keresztül szállítják az oligomer fehérjék összeszerelését, az instabil konformációt, az aggregációra hajlamosak. Az újonnan szintetizált polipeptiden számos hidrofób gyökön van, amelyek a háromdimenziós szerkezetben a molekula belsejében rejtőzik. Ezért a natív konformáció kialakulásakor egyes fehérjék reakcióképes aminosav-maradékait különféle fehérjékből kell elválasztani.
A prokaryotov-tól a magasabb eukariótákra vonatkozó ismert szervezetekben a fehérjéket találták, képesek arra, hogy olyan fehérjékhez kötődjenek, amelyek instabilak, az aggregációra hajlamosak. Képesek stabilizálni a konformációjukat, és összecsukható fehérjéket biztosítanak. Ezeket a fehérjéket "chaperonoknak" nevezték.
1. Chaperons besorolások (W)
A molekulatömegnek megfelelően az összes chaperonok 6 fő csoportra oszthatók:
nagy molekulatömegű, molekulatömegű 100-110 kd;
W-90 - molekulatömegű 83 és 90 CD között;
W-70 - molekulatömegű 66 és 78 KD között;
alacsony molekulatömegű chaperons molekulatömegű, 15-30 kd.
Között a chapers különböztetünk meg: alkotmányos fehérjék (magas bazális szintézisét, amely nem függ a stresszes hatása a sejtek a test), és indukálható, melyek szintézisét gyenge normál körülmények között, de a stresszes hatását a sejtek meredeken emelkedik . Az induktív shaperons a "hő-sokk fehérjék" kifejezésre vonatkozik, amelynek gyors szintézise szinte minden olyan sejtben van megfigyelhető, hogy bármilyen stresszes hatásoknak vannak kitéve. A "hő-sokk fehérjék" név merült fel arra a tényre, hogy először ezeket a fehérjéket a magas hőmérsékletű sejtekben találtuk.
2. A Chaperons szerepe összecsukható fehérjékben
A fehérjék szintézisében a polipeptid N-terminális régióját korábban szintetizáljuk, mint a C-terminális régió. A fehérje konformáció kialakítása, teljes aminosavszekvenciája szükséges. Ezért a riboszóma fehérje szintézisében a reaktív gyökök (különösen a hidrofób) védelmét W-70-vel végezzük.
A W-70 a fehérjék nagy áramköri osztálya, amely a sejt minden sejtje jelen van: citoplazma, mag, er, mitokondriumok. A kápolók egy polipeptidláncának karboxil végének régiójában az aminosavak egy horony formájában vannak kialakítva. Képes kölcsönhatásba lépni a fehérje molekulák szakaszaival és a polipeptid láncok bevonásával 7-9 aminosav hosszúságú hidrofób gyökökkel. A szintetizáló polipeptid láncban az ilyen helyeket minden 16 aminosav körül találjuk.
Összecsukható sok nagy molekulatömegű fehérjék, amelyek egy komplex konformációt (például egy domén struktúra) végezzük külön térben kialakított W-60. A W-60 14 alegységből álló oligomer komplex formájában működik (1-23. Ábra).
EC-60 Form 2 gyűrű, amelyek mindegyike 7 alegységből áll egymással. Az S-60 alegység 3 domainből áll: apical (felső), köztes és egyenlítői. A felső domain számos hidrofób maradékkal rendelkezik az alegységek által kialakított gyűrűkkel szemben. Az egyenlítő doménje az ATP-hez kötődése és az ATP-azNA aktivitásának, azaz azaz. Lehetőség van az ATP hidrolizálására az ADP-re és a H 3 PO 4-re.
A shaperone komplexum egy nagy az affinitása a fehérjék, a felülete, amely bizonyos elemek jellemző a nem-sózott molekulák (elsősorban területek dúsított hidrofób gyökök). A Chaperone komplex üregének megtalálása, a fehérje kötődik a W-60 apikális szakaszok hidrofób gyökeihez. Ennek az üregnek egy adott médiumában, más sejtmolekulák izolálásában a fehérje esetleges konformációja van, amíg az egyetlen, a leginkább jövedelmező konformáció energiája megtalálható.
A formázott natív konformációval ellátott fehérje felszabadulását az ATP hidrolízisével kíséri az egyenlítő tartományban. Ha a fehérje nem szerezte meg a natív konformációt, akkor újra kommunikál a Shaperone komplexummal. A fehérjék ilyen formájú függő összecsukása nagy mennyiségű energia költségeit igényli.
Így a fehérjék szintézise és összecsukása a különböző csoportok részvételével jár el, amelyek megakadályozzák a fehérjék nemkívánatos kölcsönhatását más sejtmolekulákkal, és kísérik őket a natív struktúra végső kialakulásához.
4. A hajtogató fehérjék megsértésével kapcsolatos betegségek
A számítások kimutatták, hogy a polipeptidláncok elméletileg lehetséges változatainak csak egy kis része lehet egy stabil térbeli struktúrát. A legtöbb ilyen fehérjék sok konformációt igényelhetnek, mintegy azonos Gibbs Energy, de különböző tulajdonságokkal. Az evolúció által kiválasztott ismert fehérjék többségének elsődleges szerkezete biztosítja az egyik konformáció kivételes stabilitását.
Azonban a vízben oldódó fehérjék a feltételek változásával megszerezhetik a rosszul oldható anyagok konformációját, amely a sejtekben fibrillált üledékeket képező molekulák aggregációjára képes, az amiloidnak (Latól származ). amilum -keményítő). Csakúgy, mint a keményítő, az amiloid lerakódások kimutathatók, amikor festés jódszövet. Ez megtörténhet:
egyes fehérjék hiperprodukciójával, ami a sejtben való koncentrációt eredményezi;
ha a sejtükben vagy a fehérjék képződése, képes befolyásolni más fehérje molekulák konformációját;
a test normál fehérjéinek proteolízisének aktiválásakor, oldhatatlan, foszlányok, fragmensek összeállítása;
a fehérje szerkezetű pontmutációk eredményeként.
Az amiloidok szerveiben és szövetekben történő lerakódása következtében a sejtek szerkezete és funkciója zavaros, degeneratív változásukat és a kötőszövet növekedését figyelik meg. A betegségek fejlődnek, amiloidereknek nevezik. Minden egyes típusú amiloidózis esetében egy bizonyos típusú amiloid jellemző. Jelenleg több mint 15 ilyen betegséget ismertetnek.
Alzhemer-kór
Alzhemer-kór az idegrendszer leggyakrabban ismerte az idegrendszer-amiloidózis, amely szabályszerűen az öregségi embereket érinti, és a memória progresszív rendellenessége és az egyén teljes degradációja jellemzi. Az agyszövetben elhalasztják? -Amylid - fehérje, az oldhatatlan fibrillákat képezve, zavarja az idegsejtek szerkezetét és funkcióit. A-amilaid az emberi test normál fehérjeének megfelelő változásainak terméke. A nagyobb elődekből részleges proteolízissel alakul ki, és sok szövetben szintetizálódik. "-Amilaza, ellentétben a normál elődjével, sokat tartalmazó-spirális szakaszokat tartalmazó, szekunder? -Calát szerkezete, aggregátumok képződnek az oldhatatlan fibrillák képződésével, szemben a proteolitikus enzimek hatásával szemben.
Az agyszövetben lévő natív fehérjék összecsukásának megsértésének okait még mindig meg kell találni. Talán, az életkor, a szintézis a chaperonok csökken, amely képes részt venni a kialakulását és fenntartását natív fehérje megfelel, vagy a proteázok aktivitása növekszik, ami növekedéséhez vezet a fehérjekoncentráció, hajlamos arra, hogy módosítsa a konformáció.
Prion betegségek
A prionok a fertőző tulajdonságokkal rendelkező fehérjék különleges osztályai. Az emberi testbe vagy spontán módon felmerülő megállapítás, amelyek súlyos gyógyíthatatlan CNS-betegségeket okozhatnak, úgynevezett prionbetegségek. A "Prions" név az angol nyelv rövidítéséből származik proteinaceus fertőző részecske- Fehérje fertőző részecske.
Az alsó fehérjét ugyanúgy kódolják, mint a normál analóg, azaz. Azonos primer struktúrájuk van. Azonban két fehérjéknek van egy másik konformációja: az alsó fehérjét magas tartalom jellemzi, míg a normál fehérje sok? -Spirális parcellákkal rendelkezik. Ezenkívül a booby fehérje ellenáll a proteázok hatásának, és az agyi szövetbe esik, vagy spontán kovácsolva, hozzájárul a normál fehérje átalakításához az intrúziós interakciók eredményeként. Az úgynevezett "polimerizáció magja", amely aggregált prionfehérjékből áll, amelyekhez az új normál fehérje molekulák képesek csatlakozni. Ennek eredményeképpen a prionfehérjékre jellemző konformációs átrendeződések a térszerkezetükben előfordulnak.
A prion-betegségek örökletes formái vannak, amelyeket a mutációk okoznak a fehérje szerkezetében. Azonban lehetséges, hogy megfertőzze a prionfehérjékkel rendelkező személyt, ami olyan betegséget eredményez, amely a beteg halálához vezet. Így a Kuru az aboriginális új Guinea szakszervezeti betegsége, amelynek járvány jellege a hagyományos kannibalizmushoz kapcsolódik ezeken a törzsekben és a fertőző fehérje átvitele az egyik személytől a másikig. Életük képének változásával kapcsolatban ez a betegség gyakorlatilag eltűnt.
Egy lenyűgöző játék fejlett tudósok a Washingtoni Egyetemen (USA). A Fold.Et program egy modell a fehérjék összehajtogatásához háromdimenziós struktúrákban. A játékosoknak meg kell próbálniuk a legsikeresebb módon. A program valós adatokkal van betöltve ezekkel, csak feltalált fehérjékkel, amelyek összehajtogathatóak. Az eredmények az interneten keresztül mennek keresztül a feldolgozó központba, ahol ellenőrizni fogják a szuperszámítógépen (ő lesz az őszi, és eddig a program már lefektette a rejtvényeket, így most szimulátorként működik).
Valójában a világ minden játékosának több milliárd embert tölt el az emberiség játékokhoz, mint például a WOW, a Counter-Strike vagy a Solitaire "Kosyanka". Ugyanakkor hatékonyabban használhatják az intelligenciát: például a fehérjéket a monitoruk képernyőjén forgathatják. Ez önmagában is érdekes.
A játék egyik fejlesztője, a Biokémia professzor David Baker, őszintén úgy véli, hogy valahol a világon vannak olyan tehetségek, akik veleszületett képességük van, hogy kiszámítsák a fehérjék 3D modelljeit az elmében. Az indonéziai 12 éves fiú látni fogja a játékot, és képes lesz megoldani azokat a feladatokat, amelyek még SuperComputery nem is vannak. Ki tudja, talán az ilyen emberek valóban vannak?
Minden fehérje (az emberi testben több mint 100 000 faj van) hosszú molekula. Annak érdekében, hogy megjósoljon, hogy a bonyolult forma bizonyos körülmények között fogja ezt a molekulát (és hogy képes-e egyáltalán állandó formában felmerülni) - a legmagasabb fokú komplexitás feladata. A számítógépes modellezés egy erőforrás-érzékeny folyamat, de ugyanakkor kritikus a gyógyszereknél. Végül is, nem tudva, hogy a fehérje alakja nem tudja szimulálni a tulajdonságait. Ha ezek a tulajdonságok hasznosak, akkor a fehérjék szintetizálhatók, és bázisuk szerint új hatásos készítmények készíthetők, például rák vagy segédanyagok kezelésére (a Nobel-díj garantált mindkét esetben).
Jelenleg több százezer számítógép egy elosztott számítógépes hálózatban dolgozik az egyes új fehérjek molekulájának modelljének lenyűgöző, de a Washingtoni Egyetem tudósai egy másik módon kínálnak: nem egy hülye mellszobor minden lehetőség, hanem az intellektuális brainstorming egy számítógépen keresztül játszma, meccs. A lehetőségek számát nagyságrenddel csökkenti, és a szuperszámítógép sokkal gyorsabban teszi a hajtogatás megfelelő paramétereit.
A háromdimenziós „szórakoztató” fold.it tudja játszani az összes: még a gyerek és a titkárok, hogy fogalma sincs arról, molekuláris biológia. A fejlesztők megpróbálták ilyen játékot készíteni, hogy mindenki számára érdekes volt. És a játék eredménye lehet a Nobel-díj és a több ezer ember életének alapja.
A program a Win és a Mac verziókban jelenik meg. 53 MB elosztási elosztás
Biológiai kémia Lelevich Vladimir Valerianovich
Összecsukható
Összecsukható fehérjék - a polipeptidlánc összecsukása a megfelelő térszerkezetbe. Ebben az esetben a polipeptid lánc távoli aminosav-maradékainak konvergenciája, amely natív szerkezet kialakulásához vezet. Ez a szerkezet egyedi biológiai aktivitással rendelkezik. Ezért a hajtogatás fontos szakasza a genetikai információk átalakításának a sejtműködés mechanizmusaiba.
A chaperonok szerkezete és funkcionális szerepe a hajtogató fehérjékben
A polipeptid láncok szintézisében a membránokon keresztül szállítják az oligomer fehérjék összeszerelését, az instabil konformációt, az aggregációra hajlamosak. Az újonnan szintetizált polipeptiden számos hidrofób gyökön van, amelyek a háromdimenziós szerkezetben a molekula belsejében rejtőzik. Ezért a natív konformáció kialakulásakor egyes fehérjék reaktív aminosavmaradékokat kell elválasztani más fehérjék azonos csoportjától.
A prokaryotov-tól a magasabb eukariótákra vonatkozó ismert szervezetekben a fehérjéket találták, képesek arra, hogy olyan fehérjékhez kötődjenek, amelyek instabilak, az aggregációra hajlamosak. Képesek stabilizálni a konformációjukat, és összecsukható fehérjéket biztosítanak. Ezeket a fehérjéket Shaperonovnak nevezték.
Chaperon besorolás (W)
A molekulatömegnek megfelelően az összes chaperonok 6 fő csoportra oszthatók:
1. nagy molekulatömegű, molekulatömeg 100-110 kDa;
2. WC-90 - molekulatömegű 83 és 90 kDa között;
3. W-70 - molekulatömegű 66 és 78 kDa között;
6. Alacsony molekulatömegű chaperons molekulatömegű, 15-30 kDa.
Között a chapers különböztetünk meg: alkotmányos fehérjék (magas bazális szintézisét, amely nem függ a stresszes hatása a sejtek a test), és indukálható, melyek szintézisét gyenge normál körülmények között, de a stresszes hatását a sejtek meredeken emelkedik . Az induktív shaperons a "hő-sokk fehérjék" -hez tartoznak, amelynek gyors szintézise szinte minden olyan sejtben van, amely stresszes hatásoknak van kitéve. A "hő-sokk fehérjék" név merült fel arra a tényre, hogy először ezeket a fehérjéket a magas hőmérsékletű sejtekben találtuk.
A chaperonok szerepe a hajtogató fehérjékben
A fehérjék szintézisében a polipeptid N-terminális régióját korábban szintetizáljuk, mint a C-terminális régió. A fehérje konformáció kialakítása, teljes aminosavszekvenciája szükséges. Ezért a riboszóma fehérje szintézisében a reaktív gyökök (különösen a hidrofób) védelmét W-70-vel végezzük.
A WCH-70 egy olyan nagy áramköri osztály, amely a sejt minden részében jelen van: citoplazma, mag, mitokondriumok.
Összecsukható sok nagy molekulatömegű fehérjék, amelyek egy komplex konformációt (például egy domén struktúra) végezzük külön térben kialakított W-60. W-60 funkció 14 alegységből álló oligomer komplex formájában.
A shaperone komplexum egy nagy az affinitása a fehérjék, a felülete, amely bizonyos elemek jellemző a nem-sózott molekulák (elsősorban területek dúsított hidrofób gyökök). A Chaperone komplex üregének megtalálása, a fehérje kötődik a W-60 apikális szakaszok hidrofób gyökeihez. Ennek az üregnek egy bizonyos környezetében, más sejtmolekulák izolálásában az esetleges fehérje konformációinak megválasztása mindaddig történik, amíg az egyetlen, az energetikailag legkedvezőbb konformáció megtalálható.
A formázott natív konformációval ellátott fehérje felszabadulását az ATP hidrolízisével kíséri az egyenlítő tartományban. Ha a fehérje nem szerezte meg a natív konformációt, akkor újra kommunikál a Shaperone komplexummal. A fehérjék ilyen kapitófüggő hajtogatása nagyobb mennyiségű energia költségeit igényli.
Így a fehérjék szintézise és összecsukása különböző csoportok részvételével jár el, amelyek megakadályozzák a fehérjék nemkívánatos kölcsönhatását más sejtmolekulákkal, és kísérik őket a natív szerkezet végső kialakulásához.
A kápolók szerepe a sejtfehérjék védelmében a stresszes hatások denaturálásából
A denaturáló hatásokból származó sejtfehérjék védelmében részt vevő chaperonok a fent említettek szerint a hő-sokk (BTSH) fehérjékre vonatkoznak, és a szakirodalomban gyakran HSP-ként (hő-sokk-fehérje) jelölik.
A különböző stresszes tényezők (magas hőmérséklet, hypoxia, fertőzés, UFO, a közeg közepén történő változása, a közeg molaritásának változása, a toxikus vegyi anyagok, a nehézfémek, a nehézfémek stb.) A BTSH szintézise fokozódik. A részlegesen denaturált fehérjék hidrofób szakaszaihoz nagy affinitása, amelyek megakadályozhatják a teljes denaturációt, és visszaállíthatják a fehérjék natív konformációját.
Megállapították, hogy a rövid távú stressz expozíció növeli a BTSH termelését, és növeli a test ellenállását a hosszú távú stresszes hatásokhoz. Így a szívizom rövid távú iszkémia a mérsékelt képzésben szenvedő időszak alatt jelentősen növeli a hosszú távú iszkémia mécsös stabilitását. Jelenleg, a keresés a farmakológiai és molekuláris biológiai módszerekkel aktiválására szintézisét BTSH a sejtek ígéretes kutatási a gyógyászatban.
A hajtogató fehérjék megsértésével kapcsolatos betegségek
A számítások kimutatták, hogy a polipeptidláncok elméletileg lehetséges változatainak csak egy kis része lehet egy stabil térbeli struktúrát. A legtöbb ilyen fehérjék sok konformációt igényelhetnek, mintegy azonos Gibbs Energy, de különböző tulajdonságokkal. Az evolúció által kiválasztott ismert fehérjék többségének elsődleges szerkezete biztosítja az egyik konformáció kivételes stabilitását.
Azonban néhány vízoldható fehérjékkel rendelkező változásokkal a rosszul oldódó, a molekulák összegyűjtésére képesek a fibrilláris lerakódásokat képező molekulák aggregációjára, amiloidnak nevezik (lat. Amilum-keményítő). Csakúgy, mint a keményítő, az amiloid lerakódások kimutathatók, amikor festés jódszövet.
Ez megtörténhet:
1. egyes fehérjék hiperprodukciója esetén a sejtben való koncentrációt eredményezi;
2. ha a sejtekben vagy a fehérjék képződésében befolyásolhatják más fehérje molekulák konformációját;
3. A test normál fehérjeinek proteolízisének aktiválása közben, oldhatatlan, fragmensek aggregációjához ferde;
4. A fehérje szerkezetű pontmutációk eredményeként.
Az amiloidok ingandáiban és szövetekben történő lerakódása következtében a sejtek szerkezete és funkciója zavaros, degeneratív változásuk és a kötőszöveti sejtek növekedése figyelhető meg. A betegségek fejlődnek, amiloidózisnak nevezik. Minden egyes típusú amiloidózis esetében egy bizonyos típusú amiloid jellemző. Jelenleg több mint 15 ilyen betegséget ismertetnek.
A "Bio / Mol / Text" versenyre vonatkozó cikk: A fehérjék a fő biológiai molekulák. Különböző funkciókat végeznek: katalitikus, szerkezeti, közlekedési, receptor és sok más. Még a jól ismert DNS is csak a "flash meghajtók" szerepét játssza, a fehérjékről szóló információkat, míg a fehérjék maguk "fájlokat". Az élet a földön fehérje. De tényleg ismerjük ezeket az anyagok szerkezetét és működését? Eddig a titok továbbra is az Filding Protein - a fehérje molekula térbeli csomagolásának folyamata, az elfogadás egy szigorúan meghatározott formájú fehérjével, amelyben végrehajtja funkcióit.
A verseny általános szponzora a Crowdfund szerint vállalkozó lett Konstantin sinyushin Miért van hatalmas emberi tisztelete!
A spektratáló szimpátiák díjainak szponzora az "atlasz" cég volt.
A cikk közzétételének szponzora - Lev Makarov.
A fehérjék - biopolimerek, amelyek összehasonlíthatók a gyöngyökkel, ahol a gyöngyök olyan aminosavak, amelyek peptidkötésekkel összekapcsoltak (tehát a fehérjék - polipeptidek másik neve). A sejtben a fehérjéket speciális molekuláris gépeken szintetizálják - riboszómák. A riboszómák elhagyása, a polipeptidlánc hajtogatott, és a fehérje bizonyos konformációt vesz igénybe, vagyis térbeli szerkezet (1. ábra). Létfontosságú, hogy a fehérje jelen legyen a szervezetben egy bizonyos formában, azaz a konformációnak "megfelelőnek" kell lennie (natív). A fehérje összecsukása és összecsukása (az angolul. Összecsukható. - összecsukható; Ne feledje, hogy a "összecsukható" kifejezés nem csak a fehérjékre vonatkozik). A legérdekesebb dolog az, hogy a háromdimenziós struktúráról szóló információk "elhelyezve" az aminosavak sorrendjében. Így a natív struktúrához szükséges fehérje csak tudni kell, hogy melyik szekvenciában és milyen aminosavmaradékok vannak jelen benne. Ezért először 1961-ben a szarvasmarha hasnyálmirigy ribonukleáz példáján keresztény anfinsen bizonyították (2. ábra). Azt kell mondani, hogy a fehérjék mellett, amelyeknek a térbeli struktúráját szigorúan meghatározza az aminosavszekvencia, az úgynevezett strukturálatlan fehérjék ( intrinsically kibontott fehérjék, IDPS): Néhány ilyen molekulák fragmentumai, és néha egész molekulák képesek fogadni sok lehetséges konformációt egyszerre, és ezek mind az energia „egyenértékű”, és az ilyen fehérjéket gyakran megtalálható a természetben, és hogy fontos szerepet. Van egy másik típusú összecsukható, speciális fehérjék segítségével - chaperons, de egy kicsit később.
1. ábra: Egy kis α-spirál domain kezelése. A sok fehérj polipeptidláncának összeomlása a ribózában kezdődik a fehérje továbbítása során (azaz szintézis). Az érlési fehérje a riboszómákból származik egy speciális alagúton keresztül (az ábrán - egy nagy alegységben), ami fontos tényező a lánc összeomlásában és a lánc C-végének (amely egy karboxilcsoportot tartalmaz) A csoportot a riboszóma, és az N-end (amely egy aminocsoportot tartalmaz) "mozog" a kijárathoz és a "lóg", ha 30-40 aminosavmaradék felhalmozódik az alagútban. Az alagútban tömörített éretlen szerkezetek, α-hélix, β-csapok és kis α-spirál domainek alakulhatnak ki. A vágás összecsukása két szakaszban jár el: először a hiányos lánc ( U, kibontakozott) egy tömörített állapotba kerül ( C, tömörített), amely ezután megszerzi a natív struktúrát ( N, őshonos.).
2. ábra. Bullway hasnyálmirigy ribonukleáz és tudósok, akik tanulmányozták. de - Bull hasnyálmirigy ribonukleáz. Az Anfinsen enzim szerkezetének tanulmányozására ( Anfinsen.) (b. ), Moore ( Moore.) (ban ben ) És Stein. (Kőedénykorsó.) (g. ) Megkapta a Nobel-díjat a kémia (1972) ,. A fehérje példáján először kimutatták a reflektor jelenségét - a denaturáció után a tercier struktúra spontánképződése (vagyis megsemmisítés). A fehérje összecsukásának értéke, hogy ez egy szigorúan meghatározott (natív) fehérje szerkezet kialakulásához vezet, amelyben működik. Például az Anfinsen Ribonuclease tapasztalataiban az újratöltés eredményeképpen helyreállította enzimatikus aktivitását, vagyis elkezdte újra a biokémiai reakciót újra katalizálni. Annak érdekében, hogy ezt az enzimet dolgozzon, öt aminosavmaradékot kell összegyűjteni egyetlen katalitikus középpontban (egy térben) teljesen különböző helyeken: hisztidin (12), lizin (41), treonin (47), hisztidin (119) és fenilalanin (120).
modell a PDB adatbázisból (PDB ID 5D6U), a tudósok portréka a Ru.wikipedia.org webhelyről
A probléma relevanciája
A probléma az, hogy az emberiség, annak minden számítási kapacitások és az Arsenal a kísérleti adatok még nem tanulták a modell, amely leírja a protein összecsukható folyamatot, és megjósolni a háromdimenziós fehérje szerkezete alapján az elsődleges szerkezete (vagyis az aminosav sorrend). Így még mindig nincs teljes megértése ennek a fizikai folyamatnak.
A genomikus projektek robbanásszerű növekedése azt a tényt eredményezte, hogy egyre több genomot szekvenálnak, és a megfelelő DNS-szekvenciák és RNS-ek töltik ki az adatbázisokat az exponenciális módon. Ábrán. A 3. ábra az aminosavszekvenciák számának növekedését mutatja, valamint a jól ismert fehérjetartományok számának növekedését az 1996 és 2007 közötti időszakban. Nyilvánvaló, hogy a jól ismert struktúrák száma jelentősen kisebb, mint a szekvenciák száma. A cikk írásakor (2016. augusztus), az UNIPARC adatbázis szekvenciáinak száma meghaladja a 124 millió, míg a PDB adatbázis struktúráinak száma ( Protein Data Bank.) - Csak egy kicsit több mint 121 ezer, amely az összes ismert szekvencia kevesebb, mint 0,1% -a, és a két mutató közötti rés gyorsan növekszik, és valószínűleg tovább növekszik. Az ilyen erős késés a modern módszerek viszonylagos összetettségéhez kapcsolódik a struktúrák meghatározására. Ugyanakkor ismerik őket nagyon fontos. Ezért a számítástechnikai módszerek használatának kérdése most éles. 2005-ben egy hiteles magazin Tudomány. Elismerte az összecsukható fehérje problémáját a modern tudomány 125 legnagyobb problémájának egyikének.
3. ábra. A jól ismert szekvenciák és struktúrák számának növekedési ütemének összehasonlítása 1996 és 2007 között. A vízszintes tengelyen évek a bal oldali függőleges - a szekvenciák száma milliókban ( folytonos vonal), jobbra függőleges - a szerkezetek száma milliókban ( szaggatott vonal). Nyilvánvaló, hogy az ismert struktúrák száma a szekvenciák számában. A mai napig a rés még erősebbé nőtt.
Miután elolvasta az emberi genomot, sok emberi gén ismertté vált, és következésképpen az általuk kódolt aminosavszekvenciák. Ez azonban nem jelenti azt, hogy ismerjük az összes gén funkcióit, más szóval, nem ismerjük az ilyen gének által kódolt fehérjék függvényét. Ismeretes, hogy sok tekintetben a fehérjék funkciót a szerkezetük által előre jelezhetjük, bár nem mindig ,. Ezért a megérdemelt álom a struktúra előrejelzésének képessége, és ennek eredményeképpen a fehérje funkció a gén nukleotidszekvenciája mentén.
Mit kell tenni a probléma megoldásához?
Helytelenül azonban úgy gondolja, hogy egyáltalán nem tudunk semmit. Természetesen nagyszámú tényt halmoztak fel a hajtogatásról, ennek a folyamatnak a mintái ismertek, a modellezés különböző módszereit fejlesztették ki. Ahhoz, hogy nyomon kövessék a sikert az összecsukási probléma megoldásának módján, a protein molekulák térbeli szerkezetének előrejelzésére irányuló nemzetközi verseny jött létre ( A fehérjeszerkezet előrejelzésére vonatkozó technikák kritikus elhelyezése), minden kétévenként megy (jelenleg a verseny jelenleg tizenkét, áprilisban kezdődött és 2016 decemberében véget ér). Ebben a versenyen a kutatók versenyeznek, akik jobban megjósolják a fehérje szerkezetét az aminosavszekvenciájára, és a versenyen áthalad egy kettős-vak módszerrel (a verseny idején a "Riddle" struktúrája egyszerűen ismeretlen; meghatározása minden alkalommal befejeződik a verseny végén). Eddig a célfehérjék struktúrái nem voltak megjósolták.
A strukturális előrejelzési módszerek két csoportja van.
NAK NEK első Ezek az úgynevezett a "Scratch" modellezés módszerei (ab initio, de novo, Vannak más szinonimiai kifejezések), ha a modelleket csak az elsődleges struktúra alapján építették fel, anélkül, hogy összehasonlító módszereket használnának már ismert struktúrákkal, de a biopolimerek összecsukható fizikájának teljes felhalmozott megértésével. Ezeknek a módszereknek az alapvető jelentősége az, hogy segítenek megérteni a fehérje filding fizikai-kémiai elveit, hogy megválaszolják ezt az égési kérdést - miért alakul ki a fehérje, és nem másképp? Azonban ezeknek a módszereknek a hátrányai a számítás és az alacsony pontosság nagyon nagyobb összetettsége. Ezek a módszerek egyszerűsítéseket és közelítéseket igényelnek, és nem hatékonyak a nagy fehérjék struktúráinak megjósolására is. 2007-ben a modellezési módszerek miatt de novo. Az első alkalommal, amikor nagy pontossággal meghatároztuk az egyik baktérium fehérjék szerkezetét Bacillus Haloduránok.De ez a fehérje viszonylag kicsi (112 aminosavmaradék), és pontos modellt kapunk, amelynek kapacitása több mint 70 000 személyi számítógép és szuperszámítógép szükséges; Ezenkívül a kapott 26 modellből csak az egyik, hogy pontosnak bizonyult. Molekuláris dinamika módszerek (MD) lehetővé teszi, hogy leírja molekuláris eseményeket, és képesek nyomon követni a folyamat összecsukható a fehérje natív szerkezete: 2010-ben, az első alkalommal, hogy lehetséges, hogy ezt rovására a számítási teljesítmény egy speciálisan létrehozott szuperszámítógép Anton. .
Ko második A módszerek csoportja kapcsolódik az összehasonlítható modellezés módszerei. A jelenségen alapulnak homológia, vagyis az objektumok (szervek, molekulák stb.) eredete. Így a "prediktor" lehetősége van összehasonlítani a fehérje szekvenciát, amelynek szerkezetét modellezni kell, a sablon, azaz a fehérje, amelynek szerkezete ismert, és amely feltehetően homológ, és alapja a későbbi kiigazításokkal rendelkező modell kialakításának hasonlósága (hasonló szekvenciák összeomlottak a hasonló struktúrákhoz). Ezek a módszerek most népszerűbbek, mivel a fehérjék szerkezetének előrejelzése fontos gyakorlati feladat, és eddig megjelent, adatbázisok, és ez is ismert, hogy a fehérjeállványok halmozásának lehetséges lehetőségeinek száma korlátozott, 4. ábra). És hagyja, hogy ezek a módszerek ne távolítsák el a fehérje összecsukásának problémáját, képesek segíteni a specifikus gyakorlati feladatok megoldására, míg mások az alapvető kérdések tanulmányozásánál küzdenek.
4. ábra: Az új fildális típusok meghatározásának dinamikája (csomagolási opciók). A vízszintes tengelyen az idő (év) elhalasztásra kerül, a bal oldali függőleges tengelyen - az új filezők aránya (részletesebben a fülön) ( folytonos vonal), és a jobb függőleges tengelyen - a struktúrák teljes száma ( szaggatott vonal), A kategóriába sorolta. Ne feledje, hogy ez az adatbázis a fehérjék szerkezeti besorolásában van, ezért alapvetően ismeri a lehetséges fehérjefilmeket. Nyilvánvaló, hogy több mint egyre több fehérjét besorolnak, de a hajtogatási változatok száma csökken.
Hangsúlyozni kell, hogy a modern módszerek előrejelzésére fehérje szerkezetek igényelnek nagy számítási teljesítmény, és gyakran végzik szuperszámítógépek vagy elosztott számítási hálózatok, mint például a [E-mail védett] és [E-mail védett] . Mindenki meghívást kap arra, hogy vegyen részt ezeken a projektekben: csak a számítógépen futtatnia kell a programot, amíg a felhasználó nem szükséges.
Néhány rendszeres fonding fehérje
Ismert fehérje összecsukható mintái. Most úgy gondolják, hogy ez a folyamat szakaszokban fordul elő: Először a nulla entrópiás lineáris lánc gyorsan összeomlik az oktatással statisztikai klaszter - Electric összecsukás . Ezután előfordul hidrofób összeomlás: Hidrofób aminosavmaradékok "elrejtése" mélyen a molekulába és a hidrofil - "település" a felületen (lásd alább). Ennek a szakasznak az eredménye a képződés olvadt gömb. Ezt követően a konkrét kapcsolatok kialakulása (lásd alább), és a fehérje az igaz állapotba kerül globulaUgyanakkor a szabad energia élesen csökken.
Az utolsó szakasz nem fordul elő a strukturálatlan fehérjék összecsukása során - IDPS..
Meg kell jegyezni, hogy minden egyes aminosavszekvenciák esetében elméletileg sok utat feltételez, hogy a natív konformáció eléréséhez. Azonban ismert, hogy a fehérje nem megy át minden lehetséges opciót, de az egyes szekvenciákra meghatározott lehetséges útvonalak egyikét mozgatja. Ha a fehérje megpróbálta az összes lehetséges lehetőséget, míg az egyszerű szekvenciától a natív állapotig terjedő út meghaladja az univerzum létezési idejét (Levintal Paradox)! Természetesen ez nem fordul elő: a natív struktúra fehérjének szántási ideje egy második frakció. Úgy néz ki, mint egy Rubik kocka összeszerelése: az összeszerelt állapotban lévő elégtelen kockából származó államból sok különböző módon érhető el, de az, aki gyorsabbá és hatékonyabbá teszi, azaz egy bizonyos utat választ, a kocka sebességsebességversenyeken legyőzött. Valójában megtalálja ezt a módot - és a modellezési módszerek fő feladata van ab initio. (lásd fent). Az összecsukhatóság alapvető kérdésére adott válasz nem lesz könnyű, hogy alkalmatlan módon szimulálja a struktúrákat, de elsősorban a natív állam fehérje elérésének módját ismeri és alátámasztja.
A pamut összecsukság értékét hangsúlyozni kell (1. ábra), amelyet fent említettünk, a fehérje szerkezetének kialakulása során. Ne feledje, hogy a fehérje szintetizált riboszómák jelenléte súlyos kiigazításokat hajt végre a lánc összecsukásának folyamatához. Mindig szem előtt kell tartani, ha a természetes fehérjék összecsukását modellezi in vivo.. A csatorna, amely kiderül, hogy egyre növekvő lánc, korlátozza a konformációs változékonyságát, ezért messze mindenféle struktúrától kialakíthatók benne ,. Ezenkívül a növekvő lánc folyamatosan előre (egy aminosavmaradék minden egyes transzlokációs transzlokációval, azaz egy új peptidkötés kialakulása és az azt követő riboszóma promóció kialakulása), ezért logikus lesz annak feltételezésére, hogy a A riboszómás csatorna láncai olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a keménység és a vektor, amely megfelel az α-hélix tulajdonságainak. Ezenkívül a riboszómák két központjában lévő aminosav-maradékok kölcsönös orientációja mindig azonos típusú (ekvivalens), amely nem függ a maradékok jellegétől, ami úgy tűnik, hogy hozzájárul az a-hélix kialakulásához. Valójában az α-hélix a fehérjék másodlagos szerkezetének leginkább jellemző eleme. A Linus Pauling megnyitotta őket ( Liunus pauling) és Robert Corey ( Robert Corey.) Ki, Walter Koltun ( Walter Koltun.) A molekulák új típusú modelljei felajánlottak.
Ugyanakkor, amikor a növekvő fehérje lánc n-vége (amely egy aminocsoportot tartalmaz) az alagútból származik, és az oldatba merül, a médium fizikai-kémiai viszonyai megkezdődnek, és a fehérje elkezdi engedelmeskedni szabályaikat.
A híres molekuláris biológus akadémikus Alexander Spirin e tekintetben három különbséget jelent az összecsukás között in vitro. és in vivo.:
- Először is, a kiindulási konformáció eltérő: Ha a kísérleti körülmények között a Renaultáció a telepített lánc bizonyos állapotával kezdődik az oldatban, majd riboszóma filding esetén kezdődik, a riboszomális csatorna által biztosított konformációval kezdődik.
- Másodszor, a pamut összecsukásával az összecsukás az N-véggel kezdődik, azaz az összecsukható irányának folyamata, valamint a riboszómák részvétele nélkül a hajtogatás esetén a konformáció keresése az egész molekula után.
- A harmadik különbség abban rejlik, hogy a pamut összecsukása esetén a fehérje lánc C-vége riboszómával van rögzítve egy nagy részecskehez képest, amely a közbenső szerkezetek stabilizálásához vezet (lásd fent) és az újrakezdés esete in vitro. Ez a stabilizáció nem fordul elő.
Ezek a megfontolások ismét azt bizonyítják, hogy a biológiai kérdések nem oldhatók meg a "száraz" a bioinformatikai módszerek alkalmazásával. Még a leginkább is, úgy tűnik, hogy az ellenőrzött számítógépes modellek pontatlanok lehetnek, ha azok a természetben aktívan működő tényezők figyelembevételével.
Az összecsukás problémájának megoldásához az úgynevezett empirikus potenciálokat fejlesszék ki: a maradékok, a hidrogénkötések, a torziós sarkok, az oldalláncok és még sok más,. Például a szolváció potenciálja lehetővé teszi, hogy a fehérje belsejében vagy kívüli megjósolható legyen, amely hidrofobicitástól függően (illetve bellulált vagy kitett) lesz. Ismeretes, hogy egyedül Aminosavak "szerelem" víz ( hidrofil), valószínűleg a fehérje molekula felületén helyezkednek el, míg mások "nem szeretik" ( hidrofób) és "elrejteni" a molekula oldószeres régiójának pontosabbá tételét, más maradékokat hagyva (5. ábra). A hidrofób hatás nagy jelentőséggel bír a fehérje összecsukjában.
5. ábra Az aminosavak hidrofobicitása befolyásolja a térbeli eloszlásukat (a humán dehidrogenázok egyik példáján). A hidrofil aminosavak láthatóak kék virág, hidrofób - piros. Látható, hogy a hidrofil maradékok az oldószerre nyitva tartott oldószerben helyezkednek el, míg a molekula zárt területeiben hidrofób.
pDB adatbázis (PDB ID 5ICS)
A fehérjeszerkezet kialakulásának fontos eleme minden szakaszban az aminosavmaradványok radikális (oldalirányú láncok) közötti kapcsolatok kialakulása. Különbözőek: hidrofób, elektrosztatikus és mások. Az érdekes kiviteli alak a diszulfidkötések ("hidak") képződése a kénláncok cisztein oldalláncainak kölcsönhatása miatt. Például a híres Ribonuclease-ban a Nobel-díj megszerzésének tanulmányozására négy ilyen linket kapott. Mindazonáltal minden itt nem olyan egyszerű. Ha a fehérje lánc két kénatomot tartalmaz, amely a ciszteinhez tartozik, akkor könnyű azt mondani, hogy egy diszulfid-híd alakulhat ki. De ha a kénatomok például tíz és ennek megfelelően öt SS-link alakulnak ki, akkor nem lehet feltétlenül mondani, hogy mely kéntartalmú atomok egymással (és a fehérje májusban). A Thomas Creiton számításai szerint ( Thomas Creighton) Ha a fehérje 5 diszulfid-kötés, a lehetséges kombinációk száma már 945, ha az ilyen kötések 10, a számos lehetőség van 654.729.075, és 25 diszulfid-kötések, ez a szám meghaladja az 5 trillió trillió (több, mint 5,8 × 10 30). És csak egy opció van végrehajtva a fehérje, és továbbá mindig ugyanaz! Meg kell jegyezni, hogy igaz a fehérjék önszervére in vitro. ("Egy vizsgálócsőben", "üvegben", vagyis a kísérlet körülményei, és nem egy élő szervezetben) megfelelő körülmények között, és in vivo. (Az élő szervezetben) a diszulfidkötvények önszerveződése nem fordul elő. Oktatásuk katalizálja a speciális enzimet - proteindiszulfidizomeraza vagy PDIamely szintén képes "helyes" hibákat alkalmazni az SS kommunikáció helytelen képződése, így a hajtogatás folyamatának beállítása ,.
Fontos megérteni, hogy a fehérje végső szerkezetének kialakításának folyamata nem csak az egyszerű összecsukható láncban van. A sejtekben a fehérjéket acetilezésnek, glikozilezésnek és sok más módosításnak vetjük alá. Ezért például a különböző aminosavak száma a fehérjékben meghaladja az ismert 20 ("varázslatos húsz", a francis patak Nobel-díjas kifejezése szerint). Ezenkívül komplex (oligomer) fehérjék képződéséhez specifikus kötések képződése az egyes burkolatok (például a hemoglobin molekulában, négy protsométer, azaz különálló szintetizált láncok). Számos fehérjéhez, különösen enzimekhez fontos a protézis csoport rögzítése, vagyis egy nem sajátos komponens. Más konverziók fordulhatnak elő.
Sok más fehérje összecsukható mintája ismert. A fátyol fokozatosan felemelkedik. A kép azonban még messze van a holisztikustól. A struktúrák előrejelzésének sikerei csak epizódikusak. E tekintetben a tudományos közösség a következő kíváncsi lépést tett: széles nyilvánosságot vonzott a kérdés megoldására, játék létrehozására Foldit. . Bárki részt vehet a globális versenyben. A játék lényege, hogy minimalizálja a fehérje láncot, amennyire csak lehetséges, hogy a fehérje molekulát olyan állapotba hozza, amelyben a szabad hely a vitorlázó belsejében, amennyire csak lehetséges - pontosan ebben a formában van, hogy a fehérjék jelen van a természetben (6. ábra). A termodinamika szempontjából ez az állapot legalább a szabad energiának felel meg ,. Minél több kompakt molekulát kapunk, mint a kevésbé üregek és nyitott hidrofób területek, a nyitottabb hidrofil területek, a hidrogénkötések a p-lapok struktúráiban, annál kisebb az atomok közötti "ütközések", annál nagyobb a pontok száma, amelyeket a játékos felhalmoztak . Így a legnagyobb számú pont kap egy modellt a legkisebb szabad energiával. A legtöbb játékos Foldit. Csak kis biokémiai képzésük van, vagy egyáltalán nem rendelkeznek. A játék a Rosetta algoritmusokon alapul, és nem modellező struktúrák de novo.Melyik, ahogy a szerzők helyesen észrevették, még mindig rendkívül nehéz probléma.
6. ábra. A fehérjeszerkezetek modelljeinek különböző formáinak összehasonlítása (az emberi transzferek egyikének példáján). de - formanyomtatvány, egyértelműen bemutatja a másodlagos struktúrák típusait. b. - az űrben lévő fehérje molekula atomjainak valódi helyét mutató forma ( Hely). Nyilvánvaló, hogy a fehérje molekulák nagyon tömörödnek, kevés szabad hely van az atomok között.
pDB adatbázis (PDB ID 5CU6)
Játékosok csoportja Foldit. Részt vesz a CASP-ben. A játék már hatékonynak bizonyult előrejelzésében struktúrák és még nagyobb hatékonyságot képest más módszerekkel, valamint megoldották a komoly tudományos probléma a vírus szerkezete az proteáz immunhiányos majmok, amelyek a tudomány nem tudta megoldani több mint évtizede.
Beszélve a különböző módszerek használatáról és azt jelenti, hogy megoldja a problémát a vita alatt, mindig emlékezni kell arra, hogy nem minden szekvenciát szigorúan be lehet húzni bizonyos módon. Valószínűleg azt vizsgáljuk az eredményeket, amelyekre az evolúció eddig jött, csak azok a szekvenciák, amelyek összehajthatók, mivel jól teljesítettek, és a kiválasztás támogatta.
"Testmozgás" a fehérjék számára - Chaperons
Az összecsukásra való beszélgetés során a folyamat relatív autonómiájára összpontosítottunk: a fehérje molekula bizonyos primer struktúrájának alapján bizonyos konformációt vesz igénybe, és specifikus (ami fontos) fizikai-kémiai állapotok (savasság, hőmérséklet, oldószer természet, stb .).). Mindazonáltal nincs olyan benyomás, hogy a hajtogatás teljesen független, különösen a nagy fehérjék esetében. Csak megemlítettük a PDI enzimet, amely segíti a mókust, hogy helyesen forduljon. Az enzim mellett vannak mások is (például, PPI-peptidil-fészek-cisz / transz-izomeráz ). Az enzimek azonban nem az egyetlen olyan fehérjék csoportja, amelyek segítenek helyesen bekapcsolni más fehérjékké. Vannak egy speciális fehérjék csoportja, amely fontos szerepet játszik a hajtogatásban. Ők nevezik kápolóknak.
Chaperons - Komplex fehérjék konzervatív (vagyis egy evolúciós kis változékony) mechanizmus, amely a vadon élő állatok minden országában található. Ez érthető: a sejtekben szereplő szerepük óriási. Mint már említettük, az érlelő fehérje lánc jön ki a riboszóma. Még mindig éretlen, és az úgynevezett "olvadt" államban marad. Az ilyen éretlen molekulák a környezet gonosz hatása hatálya alá tartoznak: kölcsönhatásba léphetnek más celluláris fehérjékkel, amelyek az aggregátumokat képezik, amelyek betegségekhez vezethetnek, például az Alzheimer-kór vagy a Parkinson. De van egy "helyes" kurzus, amely (és kell) a fehérje fejlődése, az az út, amely az olvadt globulát egy natív állapotba vezeti. Itt és segítsen a Chaperons, a "Podkarayuyu" és az izgalmas fehérje láncok a riboszomális alagút kijáratánál, és így irányítják az éretlen fehérjéket, amelyek egy sorsszerű kereszteződésen vannak a megfelelő pályán. A Chaperons-t nem hívják baleset: mielőtt Angliában, az idősebb tapasztalt hölgy ezt hívta, amely kísérte a fiatal lányt, aki először megjelent a vezetése alatt, és megtartotta őt a rosszul elképzelhető kapcsolatokból. (A "Shaperone" kifejezés és most már közel értékben használják.) A chaperonok nem specifikusak a különböző láncok különböző aminosavszekvenciáira, de megkülönböztethetik az éretlen fehérjéket az éretlen és az utóbbiakról.
A Chaperons legfontosabb csoportja - shaperonins. A szerkezetük érdekes: a kecskék két gyűrűből állnak. A hajtogató fehérje a Shaperonin belsejébe esik, és a "bejárat" egy speciális "kupak" zárva van, vagy a blokkok széleinek bezárása, amelyből a gyűrű úgy van, hogy a fehérje molekula ne hagyja el a chaperonint idő előtt ( 7. ábra). Ilyen védett állapotban a fehérje végül natív konformációt vehet igénybe. Eddig a Chaperonin hordók belsejében előforduló folyamatok kicsiek.
7. ábra: Kétféle Shaperonins - I és II. de - Az I. típusú chaperoninok a baktériumokra jellemzőek (chaperone) Groel. Van egy hordószerkezet, amely két gyűrűből áll, mindegyik - 7 "blokkban"; a chaperonin belsejében - egy kamrában, amelyben az olvadt gömb átalakítása a natív; A hordó bezárja a "fedelet" - Groes.); b. - II. Típusú Chaperonins jellemző archaesre és eukariótákra (itt a két gyűrű mindegyike 8 "blokkból áll"; a kamra lezárása nem következik be a "fedél" csatlakoztatása miatt, de a fényképezőgép objektív mechanizmusának megfelelően ).
Azt kell mondani, hogy a chaperonok nemcsak részt vesznek az érlelési láncok összecsukása során, hanem segítséget nyújtanak a "törött" fehérje struktúrákban, amelyek bizonyos hatások következtében bekövetkeztek egy sejtben, ismét a megfelelő konformációt. Az ilyen "bontás" - termikus sokk, azaz a hőmérséklet növelése. Ebben a tekintetben más kápolnákat használják - a hő-sokk fehérjék ( hő-sokk fehérjék, HSP) vagy stresszfehérjék. A shaperonok más fontos funkciókat hajtanak végre egy sejtben, például a fehérje-szállítás membránokon és oligomer fehérjék szerelvényén keresztül.
Következtetés
Tehát a következő feltételek szigorúan szükségesek a fehérje összecsukásához: primer struktúra, specifikus fizikai-kémiai állapotok, valamint két segédfehérjék - specifikus enzimek és nemfelezelhető shaperonok.
Összefoglalva, mondjuk, hogy a fehérje filding a modern biofizika egyik központi problémája. És bár ebben a jelenségben nagy arzenál van, még mindig megszakítás nélkül van, amelyet végül végső soron kifejezni, hogy az aminosavszekvencián alapuló háromdimenziós struktúra előrejelzésének lehetetlensége (ez a nagy, beleértve az oligomer-t is) , fehérjék). Sikereket ezen a területen, és különösen a modellezés de novo. (2005). Tudomány. 309
, 78–102;
A hajtogatás a hosszúkás polipeptid láncot a megfelelő háromdimenziós térszerkezetbe való elhelyezésének folyamata. A hajtogatás biztosítása érdekében a shaperons (Chaperon, Franz) segédfehérjék csoportja. - Satellite, Nannik). Megakadályozzák az újonnan ülő fehérjék kölcsönhatását egymással, izolálják a fehérjék hidrofób szakaszait a citoplazmából és a "Távolítsa el" őket a molekulán belül, a fehérje tartományok megfelelően vannak elhelyezve. A chaperonokat olyan családok képviselik, amelyek homológ struktúrákból és fehérjék funkciókból állnak, amelyek különböznek a kifejezés jellegében és a különböző sejtkongresszusok jelenlétében.
Általánosságban elmondható, hogy a Chaperonok hozzájárulnak a fehérjék szerkezetének átmenetéhez az elsődleges szintről a tercier és a kvaternerig, de nem része a végső fehérje szerkezetének.
A riboszómákhoz való hozzáférést a megfelelő működés érdekében stabil háromdimenziós struktúrákba kell helyezni, és a sejt teljes funkcionális élettartama alatt maradhat. A fehérje szerkezetének minőségellenőrzésének fenntartása, és a polipeptidek fekezésével katalizált elbűvölők végzik. A poliproteinek összeszerelését és a többsejtes komplexek elhelyezését a kápolók is végzik. A Shaperons kötődik a helytelenül lefektetett fehérjék hidrofób területeihez, segítsen nekik a stabil natív struktúrát, és így megakadályozzák az oldhatatlan és nem funkcionális aggregátumokba való felvételüket. Funkcionális életében a fehérjét különböző stressznek és denaturálásnak vethetjük alá. Az ilyen részben denaturált fehérjék lehetnek, egyrészt, a cél a proteázok, másrészt, aggregált és harmadsorban, hogy illeszkedik a natív szerkezet segítségével chapers. Az egyensúly és hatékonyságát, amellyel a három folyamatok játszódnak határozza meg a komponensek aránya részt vesz ezekben a reakciókban.
Sok fehérjék szállítása egy rekeszből a másikba.
Részvétel a jelzési útvonalakban. Például a HSP70 jelenléte szükséges a foszfatáz aktiválásához, amely defoszforilációval gátolja a JNK proteincinázt, a stressz által kiváltott apoptózis jel komponense, azaz. A Hsp70 része az antipoptotikus jelátviteli útvonalnak.
Különböző molekulák funkcióinak szabályozása. Például a citoplazmában lévő szteroidreceptor Hsp90-hez kapcsolódik; A citoplazmába esett ligand csatlakozik a receptorhoz, és kiszorítja a chaperont a komplexből. Ezt követően, a ligandum-receptor komplex megszerzi a képességét, hogy kötődnek a DNS, az elvándorol a kernel, és elvégzi a transzkripciós faktor funkció.
A chaperonok funkcióinak megzavarása és a sejtek behajtásának hiánya, a fehérje üledékei képződnek - az amiloidózis kialakul. Az amiloid egy glikoprotein, amelynek fő összetevője fibrilláris fehérjék. Olyan fibrillákat alkotnak, amelyeknek jellegzetes smulosicroszkópos szerkezete van. A fibrilláris amiloid fehérjék heterogének. Az amiloidózis körülbelül 15 változata van.
Prions
Úgy tűnik, hogy a foldas és a chaperon részvételével összecsukható a helyeshez vezet. Az energia és a funkcionális kapcsolatok legoptimálisabb szerkezete. Azonban nem. Van egy súlyos neurológiai betegségek csoportja, mivel az egyik, egy bizonyos fehérje nem megfelelő összecsukása miatt van.
Ismeretes, hogy a PRP létezhetnek két konformációban - „egészséges” - PrPc, amely azt a normális sejtekben (C - az angol. Cellular - „celluláris”), amelyben az alfa-spirálok érvényesülnek, és a „kóros” - Prpsc , valójában a prion (SC-from scrapie), amelyre a nagyszámú béta-nehézség jelenlétét jellemzik.
Az érkezés protein rendellenes háromdimenziós szerkezet képes közvetlenül katalizálják a szerkezeti átalakulás a homológ normál celluláris fehérje önmagában egy hasonló (érkezési), csatlakozik a célfehérje és a változó ez konformáció. Általában a fehérje prionállapotát a fehérje α-hélixének átmenete jellemzi a p-rétegekben.
Ha egy egészséges cellába kerül, a PRPSC katalizálja a sejt PRPC átmenetét az alrendi konformációhoz. A felhalmozódása a prionfehérje kíséri annak aggregáció, a nagymértékben rostszálai (amiloidok), amely a végén halálához vezet a sejt. Úgy tűnik, hogy a kiadott prion képes lesz behatolni a szomszédos sejtekbe, hanem halálukat is okozhat.
A PRPC fehérje egészséges sejtben működik - a mielinhéj minőségének fenntartása, amely ennek a fehérje hiányában fokozatosan hígítva van. A normákban a PRPC fehérje egy sejtmembránhoz kapcsolódik, amely glikozilizálódik a szialinsav maradékával. A sejten belüli ciklikus átmeneteket végezhet, és az endo és az exocytózis során vissza a felületre.
A végéig a prionfertőzések spontán előfordulási mechanizmusa nem világos. Úgy tekintik (de még nem teljesen bizonyított), hogy a prionok a fehérjék bioszintézisei hibáinak eredményeképpen alakulnak ki. A mutációk kódoló gének érkezők (PRP), broadcast hibák proteolízis folyamatokat kell tekinteni a fő jelöltek a mechanizmus előfordulásának prionok.
Így a prionok a fertőző ágensek, pusztán fehérje, nem nukleinsavak különleges csoportja, amelyek súlyos betegségeket okoznak az emberek központi idegrendszerének súlyos betegségei és számos magasabb állat (T. N. "lassú fertőzések").
Vannak olyan adatok, amelyek azt hisszük, hogy a prionok nemcsak fertőző ügynökök, hanem funkciók is vannak a normál bioprocesseken is. Például van egy hipotézis, hogy a prionokon keresztül a genetikailag meghatározott sztochasztikus öregedés mechanizmusa végzi.
Prions - az egyetlen ismert fertőző ágensek, amelyek reprodukálása a nukleinsavak részvétele nélkül történik.
A 20. század második felében az orvosok szokatlan emberi betegséggel szembesültek - fokozatosan az agy fokozatos megsemmisítése, ami az idegsejtek halálából ered. Ez a betegség megkapta a szivacsos encephalopátia nevét. Hasonló tüneteket ismertek sokáig, de nem figyeltek meg egy személyben, de állatokban (juhok kaparása), és hosszú ideig nem találtak elegendő ésszerű kapcsolatot.
Az 1996-os új érdeklődés az 1996-ban keletkezett, amikor a betegség új formája megjelent az Egyesült Királyságban, amely "Creitzfeldt-Jacob betegsége" új verziójaként jelent meg.
Fontos esemény az Egyesült Királyságban a "tehénrabiák" elterjedése volt, amelynek járványa 1992-1993-ban először 1993-ban, majd 2001-ben több európai államot fedezett le, de mindazonáltal a hús exportja sok országban nem volt abbahagyva. A betegség a "nyilvánvaló" csontliszt használatával jár együtt a foltos vagy betegállatok hasítottságaiból készült takarmányokban és premixekben, esetleg, és nem volt nyilvánvaló jelei a betegségben.
A betegség okozati tényezőjének átvitelének módjai, a prionok behatolásának mechanizmusai a testbe és a betegség patogenezisének még nincsenek eléggé.
Emelkedősorok - Sponbean Encephalopathia szovipitái
A juhok és a kecske görgetése OVPPSC
Transmissive Encephalomyopathia Mink (TEN) PRION TEN ÉS MKPRPSC
Krónikus pazarló betegség (CWD) Szarvas és Moose CWD PRICK MDEPRPSC
Spongeous encephalopathy szarvasmarha (HECC) tehén-prion BOVPPPPSC
Sponty Encephalopathia macska (thek) macskák Prion Gek FEPRPSC
Spongeous encephalopathy egzotikus egység (EUHE) Antilop és Big Kund Eue Prick Nyaprpsc
Kuru emberek prick huprpsc
Crazzfeld-Jacob betegsége (BKY) emberek prick bka huprpsc
(Új) Variant Creutzfeldt-Jakob Betegség (VCJD, NVCJD) emberek vcjd huprpsc
HERSTRENE-STROCERA-SHEINKERS szindróma (GSS) GSS emberek érkeznek Huprpsc
Fatal Családi álmatlanság (FSB) emberek Prick FSB HUPRPS
Egy személy fertőzött az élelmiszerekben található prionokkal, mivel az emésztőrendszer enzimjei nem pusztítják el. Mivel a bélfalak nem adszorbeálódnak, csak a sérült szöveteken keresztül behatolhatják a vért. Végső soron a központi idegrendszerbe esnek. Tehát a Creitzfeldt-Jacob (NVCJD) betegség (NVCJD) új verziója átkerül, amelyet az emberek fertőztek a szarvasmarhafejek, a beteg bullish encephalopathia (BSE, COW-RABIES) idegi szövetek táplálása után.
A gyakorlatban a prions lehetősége fertőzte meg a testet légcsepp egerekkel.
A prionok behatolhatnak a testbe és parenterálisan. Az emberi agyalapi mirigyből készült gyógyszerek intramuszkuláris adagolásával (elsősorban a törpék kezelésére szolgáló növekedési hormonok), valamint az agyi fertőzés a neurosurgiai műveletekhez, mivel a prionok ellenállnak a jelenleg használt termikus és kémiai sterilizációs módszerekkel. A Creitzfeldt-Jacob betegségének alakja nem hidrogén (1CD) jelzi.
Bizonyos, ismeretlen feltételekkel a prionfehérje spontán átalakítása az emberi testben előfordulhat a prionban. Tehát az úgynevezett Cratetzfeldt-Jacob (SCJD) betegség fordul elő, először 1920-ban, egymástól függetlenül Gansa Gerhard Kreitzfeldt és Alphonace Maria Jacob. Feltételezzük, hogy ennek a betegségnek a spontán előfordulása az a tény, hogy a normál testben az emberi szervezetben van egy kis számú prion, amelyeket hatékonyan megszünteti a Golgi sejtes készüléke. Az "öntisztító" sejtek e képessége megsértése a norma megengedett határának és a további kontrollálhatatlan eloszlás feletti diony szintjének növekedéséhez vezethet. A sporadikus betegség előfordulásának oka A Creitzfeldt-Jacob ennek az elméletnek megfelelően megsérti a Golgi eszköz sejtjeinek működését.
A prionbetegségek különleges csoportja az örökletes (veleszületett) betegség, amelyet egy prionfehérje gén mutációja okoz, ami egy feltörekvő prionfehérje érzékenyebbé teszi a térbeli konfiguráció spontán változását, és prionská alakítja őket. Az örökletes betegségek örökletes formája magában foglalja a Craitzfeldt-Jacob (FCJD) örökletes formáját, amelyet számos országban megfigyelnek. A prion patológiával a fertőzött emberek idegszövetében a legtöbb prions koncentrációt találtak. A nyirokszövetben található prionok megtalálhatók. A prions jelenléte biológiai folyadékokban, beleértve a nyálakat is, még nem volt egyedülállóan megerősítette. Ha a kis számú prionok állandó megjelenésének ötlete igaz, akkor feltételezhető, hogy az új, érzékenyebb diagnosztikai módszerek megnyitják ezt a különböző szövetek felett szétszórt prionokat. Ebben az esetben azonban megvitatásra kerül a "fiziológiai" szórási szintről, amelyek nem veszélyeztetik az embereket.
