Гетероциклические соединения. Строение и свойства пиридина и его производных

Мол. м. 79,1; бесцв. жидкость со специ-фич. запахом; т. пл. -42,7 0 C, т. кип. 115,4°С/760 мм рт. ст., 13,2°С/10ммрт.ст.; 0,9819: 1,5095; m 7,30 х х 10 -30 Кл·м; g 3,7· 10 -2 Н/м (25 0 C); h 0,885 мПа·с (25 0 C); С p 135,62 кДж/моль·K) (17 0 C), - 2783 кДж/моль. Смешивается во всех отношениях с водой и большинством орг. р-рителей; с водой образует азеотропную смесь (т. кип. 94 0 C, 58% по массе П.).

П.-основание ( рК а 5,20). С неорг. к-тами образует устойчивые соли, с алкилгалогенидами -пиридиния соли , с гало-генидами металлов, SO 2 , SO 3 , Br 2 , H 2 O-комплексные соединения. Характерные производные: (C 5 H 5 N·HCl) 2 ·PtCl 2 (т. пл. 262-264 0 C, с разложением), C 5 H 5 N·HCl·2HgCl 2 (т пл. 177-178 0 C).

Обладает ароматич. св-вами; содержит 6p-электронов, образующих единую замкнутую систему, в к-рой из-за отрицат. индукц. эффекта атома N электронная плотность у атомов С, особенно в положениях 2, 4 и 6, понижена (p -дефицитный гетероцикл).

Электроф. замещение протекает с большим трудом (П. по способности к электроф. замещению близок к нитробензолу) и идет в положение 3. Большинство этих р-ций протекает в кислой среде, в к-рой исходным соед. является уже не сам П., а его соль. П. нитруется лишь под действием NaNO 3 или KNO 3 в дымящей H 2 SO 4 при т-ре 300 0 C, образуя с небольшим выходом 3-нитропиридин; сульфируется олеумом в присутствии сульфата Hg при 220-270 0 C до пиридин-3-суль-фокислоты. При действии на П. ацетата ртути при 155 0 C образуется 3-пиридилмеркурацетат; при более высоких т-рах-ди- и полизамещенные производные. Действие Br 2 в олеуме при 300 0 C приводит к смеси 3-бром- и 3,5-дибром-пиридинов. При более высокой т-ре (ок. 500 0 C) реакция идет но радикальному механизму; продукты р-ции - 2-бром- и 2,6-дибромпиридины. К радикальным реакциям относится и взаимодействие П. с фенилдиазонийгидратом (реакция Гом-берга-Бахмана-Хея), в результате чего образуется смесь, содержащая 55% 2-фенил-, 30% 3-фенил- и 15% 4-фенил-пиридина.

нуклеофильный замещение в П. протекает по положениям 2 и 4 и легче, чем в бензоле, напр, синтез 2-аминопиридина при взаимодействии П. с амидом натрия (см. Чичибабина реакция ).

П., как правило, устойчив к окислителям, однако при действии надкислот легко образует N-оксид пиридина (см. Аминов N-оксиды ) в к-ром электронная плотность на атомах С-2 и С-4 повышена по сравнению с П. При 300 0 C под действием FeCl 3 П. окисляется в смесь изомерных дипири-дилов общей ф-лы C 5 H 4 N-C 5 H 4 N. Каталитич. гидри-рование в присутствии Pt или Ni, восстановление Na в спирте, а также электрохим. восстановление приводит к пиперидину (последний способ применяется в пром-сти). Более жесткое восстановление П. сопровождается расщеплением цикла и дезаминированием.

Присоединение карбенов к П. или депротонирование ионов N-алкилпиридиния приводит к илидам пиридиния общей ф-лы I, взаимодействие П. с нитренами или депротонирование солей N-аминопиридиния - к иминам пиридиния общей ф-лы II.

Соед. обоих типов легко вступают в р-ции циклоприсоеди-нения, характерные для 1,3-диполярных систем. П. выделяют главным образом из кам.-уг. смолы (содержание ок. 0,08%), продуктов сухой перегонки дерева, торфа или кости. Синтетически он м. б. получен след. реакциями:

П. и его производные-основа пиридиновых алкалоидов , а также мн. лекарственный ср-в. Используют П. также в синтезе красителей, инсектицидов, применяют для денатурации спирта. Комплекс П. с SO 3 -пиридинсульфотриоксид-мягкий сульфирующий агент; C 5 H 5 NBr 2 ·HBr-бромирующий агент; C 5 H 5 N · HCl-реагент для дегидратации эпоксидов и N-деал-килирования, C 5 H 5 N·H 2 Cr 2 O 7 -окислитель. П.-хороший растворитель, в т.ч. для мн. неорг. солей (AgBr, Hg 2 Cl 2 и др.). ПДК паров П. в воздухе ~ 0,005 мг/л, т. воспл. 23,3 0 C.

П. впервые выделен T. Андерсеном в 1849 из костяного масла; структура П. установлена Дж. Дьюаром и P. Кернером в 1869.

О производных П. см.

Пиридин – представитель шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом, в качестве которого выступает атом азота

Монометилпиридины называются пиколинами, диметилпиридины – лутидинами, триметилпиридины – коллидинами. Насыщенный пиридиновый цикл носит название пиперидина.

Пиридин стал известен с 1851 г., когда его выделили из костяного масла, а несколько позже – из каменноугольной смолы (1854 г.)

Методы получения . Как уже было отмечено, пиридин выделяется из каменноугольной смолы. К сожалению, содержание его в этом источнике не превышает 0,1%.

Из синтетических методов получения пиридина значение имеют методы, основанные на превращениях акролеина и насыщенных и ненасыщенных альдегидов.

По методу Чичибабина (1937 г.) замещенные пиридины получают из альдегидов и аммиака (лучше использовать альдегидоаммиаки) при нагревании при 250 о Cв присутствии ацетата аммония

В реакцию с аммиаком может вступить и непредельные альдегиды

Практически важный синтез замещенных пиридинов основан на нагревании смеси диенового углеводорода и нитрила при 400 о С

Метод получения пиридина из ацетилена и аммиака был разработан Реппе . Реакция протекает в присутствии сложных никелевых или кобальтовых катализаторов

Соединение с насыщенным пиридиновым кольцом – пиперидин – можно получить нагреванием гидрохлорида пентаметилендиамина

Из более сложных синтезов приведем синтез коллидина по Ганчу . В этом синтезе из ацетоуксусного эфира и альдегида (в виде альдегидоаммика) получают этиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. В полученном продукте азотистой кислотой окисляют два водорода и создают, тем самым, замещенное пиридиновое кольцо. Затем следует стадия гидролиза и декарбоксилирования

Химические свойства . Пиридин представляет собой почти правильный шестиугольник, все атомы которого лежат в одной плоскости. По геометрическим параметрам пиридиновое кольцо похоже на бензольное

Атомы углерода в пиридине находятся в sp 2 -гибридном состоянии. На образование ароматического секстета пять углеродов дают по одному р-электрону, а шестой электрон поставляет атом азота, тот, который не участвует в гибридизации. Ось этой орбитали перпендикулярна к плоскости расположения всех атомов и связей пиридинового кольца. Из трех гибридных орбиталей азота две используются на образование σ -связей с двумя соседними атомами углерода, а на третьей орбитали находится неподеленная пара электронов

В соответствии с приведенным строением – пиридин представляет собой циклическое, плоское образование с хюккелевским числом р -электронов (4n+2=6 при n=1) и обладает ароматическим характером. Кроме того, за счет неподеленной пары электронов азота – основностью.

Картину строения пиридина дополняет значительный дипольный момент (2,26 D ) пиридина, обусловленный большой электроотрицательностью атома азота, а также неравномерное распределение плотности π -электронного облака у атомов гетероцикла. Методом молекулярных орбиталей Хюккеля получено следующее распределение π -зарядов на атомах пиридинового кольца

ПИРИДИН , мол. м. 79,1; бесцв. жидкость со специ-фич. запахом; т. пл. -42,70C, т. кип. 115,4°С/760 мм рт. ст., 13,2°С/10ммрт.ст.; 0,9819: 1,5095; m 7,30 х х 10-30 Кл·м; g 3,7· 10-2 Н/м (250C); h 0,885 мПа·с (250C); Сp 135,62 кДж/моль·K) (170C), - 2783 кДж/моль. Смешивается во всех отношениях с водой и большинством орг. р-рителей; с водой образует азеотропную смесь (т. кип. 940C, 58% по массе П.).
П.-основание (рКа 5,20). С неорг. к-тами образует устойчивые соли, с алкилгалогенидами -пиридиния соли, с гало-генидами металлов, SO2, SO3, Br2, H2O-комплексные соединения. Характерные производные: (C5H5N·HCl)2·PtCl2 (т. пл. 262-2640C, с разл.), C5H5N·HCl·2HgCl2 (т пл. 177-1780C).
Обладает ароматич. св-вами; содержит 6p-электронов, образующих единую замкнутую систему, в к-рой из-за отрицат. индукц. эффекта атома N электронная плотность у атомов С, особенно в положениях 2, 4 и 6, понижена (p-дефицитный гетероцикл).
Электроф. замещение протекает с большим трудом (П. по способности к электроф. замещению близок к нитробензолу) и идет в положение 3. Большинство этих р-ций протекает в кислой среде, в к-рой исходным соед. является уже не сам П., а его соль. П. нитруется лишь под действием NaNO3 или KNO3 в дымящей H2SO4 при т-ре 300 0C, образуя с небольшим выходом 3-нитропиридин; сульфируется олеумом в присут. сульфата Hg при 220-2700C до пиридин-3-суль-фокислоты. При действии на П. ацетата ртути при 1550C образуется 3-пиридилмеркурацетат; при более высоких т-рах-ди- и полизамещенные производные. Действие Br2 в олеуме при 3000C приводит к смеси 3-бром- и 3,5-дибром-пиридинов. При более высокой т-ре (ок. 5000C) р-ция идет но радикальному механизму; продукты р-ции - 2-бром- и 2,6-дибромпиридины. К радикальным р-циям относится и взаимодействие П. с фенилдиазонийгидратом (р-ция Гом-берга-Бахмана-Хея), в результате чего образуется смесь, содержащая 55% 2-фенил-, 30% 3-фенил- и 15% 4-фенил-пиридина.
Нуклеоф. замещение в П. протекает по положениям 2 и 4 и легче, чем в бензоле, напр, синтез 2-аминопиридина при взаимодействии П. с амидом натрия (см. Чичибабина реакция).
П., как правило, устойчив к окислителям, однако при действии надкислот легко образует N-оксид пиридина (см. Аминов N-оксиды) в к-ром электронная плотность на атомах С-2 и С-4 повышена по сравнению с П. При 300 0C под действием FeCl3 П. окисляется в смесь изомерных дипири-дилов общей ф-лы C5H4N-C5H4N. Каталитич. гидри-рование в присут. Pt или Ni, восстановление Na в спирте, а также электрохим. восстановление приводит к пиперидину (последний способ применяется в пром-сти). Более жесткое восстановление П. сопровождается расщеплением цикла и дезаминированием.
Присоединение карбенов к П. или депротонирование ионов N-алкилпиридиния приводит к илидам пиридиния общей ф-лы I, взаимодействие П. с нитренами или депротонирование солей N-аминопиридиния - к иминам пиридиния общей ф-лы II.

Соед. обоих типов легко вступают в р-ции циклоприсоеди-нения, характерные для 1,3-диполярных систем. П. выделяют гл. обр. из кам.-уг. смолы (содержание ок. 0,08%), продуктов сухой перегонки дерева, торфа или кости. Синтетически он м. б. получен след. р-циями:

П. и его производные-основа пиридиновых алкалоидов, а также мн. лек. ср-в. Используют П. также в синтезе красителей, инсектицидов, применяют для денатурации спирта. Комплекс П. с SO3-пиридинсульфотриоксид-мягкий сульфирующий агент; C5H5NBr2·HBr-бромирующий агент; C5H5N · HCl-реагент для дегидратации эпоксидов и N-деал-килирования, C5H5N·H2Cr2O7-окислитель. П.-хороший р-ритель, в т.ч. для мн. неорг. солей (AgBr, Hg2Cl2 и др.). ПДК паров П. в воздухе ~ 0,005 мг/л, т. воспл. 23,3 0C.
П. впервые выделен T. Андерсеном в 1849 из костяного масла; структура П. установлена Дж. Дьюаром и P. Кернером в 1869.
О производных П. см. Лутидины , Оксипиридины, Пико-лины, Пиридиния соли.
Лит.: Общая органическая химия, пер. с англ., т. 8, M., 1985, с. 15-117; Pyridine and its derivatives. Suppl. ed. by R. A. Abramovitch, pt 1-4, N. Y., 1974; Pyridine and its derivatives, ed by E. Klingsberg, pt 1-4, L. - N. Y. - Sydney, 1960-64. Л. H. Яхонтов.

Лекция № 9

Связь между структурой и биологическим действием

Пиридин: сильно ядовитое вещество. Имеет неподелённую пару электронов, третичный атом азота, обладает сильными основными свойствами

Дигидропиридин: коронарорасширяющее средство

Пиридин-3-карбоновая кислота: противопеллагрическое средство

Пиридин-4-карбоновая кислота: обладает противотуберкулёзным действием

производные пиридин метанола обладают В 6 витаминной активностью.

Лекарственные вещества производные пиридин метанола

Pyridoxinе Hydrochloridе

Метил-3-окси-4,5 диоксиметил-пиридина гидрохлорид

Витамин В 6 - белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. Т пл. - 204 - 206 °С (с разложением). Легко растворим в воде, трудно - в спирте и ацетоне.

Pyridoxalphosphate

Фосфорный эфир 2-метил-3-окси 4-форнил 5-оксиметил пиридина.

Физические свойства: Светло желтый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, неустойчив на свету.

Emoxуpine

Этил-3-окси -6-метил-пиридина гидрохлорид

Физические свойства: белый мелкокристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде.

Подлинность:

Общие реакции

Реакция с 2,6 – дихлорхинонхлоримидом - образуется индофеноловый краситель синего цвета

3.Реакция образования азокрасителя (все препараты). Реакция на фенольный гидроксил.

4. Реакция с FeCl 3 на фенольный гидроксил

Реакция с общеалкалоидными реактивами.(кремневольфрамовая и фосфорновольфрамовая кислоты образуют белые осадки).

Реакции дифференциации

1.Пиридоксин гидрохлорид и Эмоксипин дают реакцию на Cl - .

HCl +AgNO 3 AgCl +HNO 3

2. Пиридоксальфосфат содержит альдегидную группу, которую обнаруживают:

А- реакцией с реактивом Феллинга 1 и 2

Б- реакцией с аммиачным раствором нитрата серебра

Пиридоксальфосфат после гидролиза дает реакцию на фосфорную кислоту. Образуется желтый осадок фосфата серебра.

Н 3 РО 4 + 3AgNO 3 Ag 3 PO 4 + 3HPO 4

Пиридоксин гидрохлорид в УФ-свете имеет голубую флюоресценцию

5.Спектрофотометрический метод (для всех препаратов). Снимают УФ- спектр исследуемого вещества.Снимают УФ- спектр стандартного вещества. Они должны быть идентичны.

Количественное определение

Для пиридоксина гидрохлорида и эмоксипина

Метод неводного титрования

Способ: прямого титрования

Метод основан на реакции кислотно-основного взаимодействия в неводной среде

Среда: ледяная уксусная кислота, добавляют Hg(CH 3 COO) 2 – для связывания выделившейся в процессе титрования хлористоводородной кислоты

Химизм

R 3 N·HCl + HClO 4 R 3 NH·ClO 4 + HCl

HCl+ Hg(CH 3 COO) 2 →HgCl 2 +CH 3 COOH

Пиридоксаль фосфат

Спектрофотометрический в УФ- области, через стандартный раствор.

Метод Алкалиметрический

Способ прямого титрования по остатку фосфорной кислоты. Метод основан на реакции кислотно-основного взаимодействия.

Аргентометрия

Меркуро- и меркуримерия

Применение

Пиридоксин 0.02 и 0.1 г

Пиридоксаль фосфат 0.01- 0.02 г при токсикозе у беременных, различных видах паркинсонизма, пеллагре и хронических гепатитах

Эмоксипин является антиоксидантом, обладает ангиопротекторной активностью.

Выпускается в виде 3% раствора по 5 мл в ампулах.

Pyricarbate (Продектин) 2,6- пиридиндиметанолабисметилкарбамат

Физические свойства: белый кристаллический порошок без запаха. Плохо растворим в воде.

Т плав =137 – 140 о С

Подлинность

1.С уксусным ангидрином в присутствии лимонной кислоты при негревании→ желтое окрашивание, переходящее в вишнево- красное.

Реакция на пиридиновый цикл с 2,4 – динитрохлорбензолом. Образуется пиридиновый краситель.

Проводят щелочной гидролиз. Выделяется метиламин. Красная лакмусовая бумага синеет.

пармидин

Методы УФ- и ИК- спекроскопиии

А. Метод УФ- спектроскопии.

Снимают УФ- спектр исследуемого вещества.

Снимают УФ- спектр стандартного вещества. Они должны быть идентичны.

В УФ- спектроскопии электромагнитное излучение поглощают электроны всей молекулы и на спектрограмме мы наблюдаем один максимум светопоглощения.

λ, нм

Б. Метод ИК- спектроскопии.

Количественное определение

Метод неводного титрования

Способ: прямого титрования

Производные дигидропиридина

Nifedipine (Коринфар)

2,6-диметил-4-(2 / -нитрофенил)- 1,4-Дигидро-пиридин -3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир

Физические свойства: зеленовато-желтый кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, трудно в спирте. Разлагается на свету. Т плав =169-174 о С.

Подлинность

Метод УФ- спекроскопиии

Метод ИК-спекроскопиии

Количественное определение

Получают хроматограммы.

H ,мм h ,мм

t ,мин t ,мин

Подлинность

Количественное определение

Подлинность

УФ- и ИК- спекроскопиия

2. реакция на алифатическую NH 2 - группу с нингидрином. Образуется сине-фиолетовое окрашивание.